Bone health in children with overweight/obesity: The role of systemic chronic inflammation, vitamin D and muscular fitness

Abstract

Background Previous research suggests a link between obesity and bone morphogenesis which may be explained by inflammatory markers and adipokines. It is known that bone development is regulated by modelling and remodelling processes that depend on the mechanical forces applied by the muscles to the skeleton. Furthermore, the relationships of vitamin D and muscular strength with bone have been described, but no study has jointly examined the association of these predictors with bone. Objectives The present Doctoral Thesis aimed to study which inflammatory markers and adipokines are associated with bone health and whether these associations are modified by muscular fitness levels in children with overweight/obesity (study 1 and study 2). In addition, this Thesis examined whether the relationship between vitamin D (i.e., plasma calcidiol) and bone health was mediated by muscular fitness (study 3). Methods To address these aims, we used baseline data from the ActiveBrains project. Plasma interleukin (IL)-1β, IL-6, tumour necrosis factor-α (TNF-α), epidermal growth factor, vascular endothelial growth factor A (VEGF), C-reactive protein, leptin, adiponectin and calcidiol were analysed. Muscular fitness was assessed in laboratory (through determining each participant’s 1 repetition maximum at bench and leg press) and in field-based conditions (handgrip strength and standing long jump). Bone outcomes, fat and lean mass were assessed by dual-energy x-ray absorptiometry. For study 1 and study 2, the association between these biochemical markers and bone outcomes was tested with multiple regression analyses controlling for sex, somatic maturation and lean mass. Additionally, the muscular fitness interaction was examined in the associations of inflammatory markers and adipokines with bone outcomes. For study 3, the mediator role of muscular fitness was examined in the association between calcidiol and bone outcomes controlling for sex, somatic maturation, lean mass and season. Results and main findings In study 1, IL-6 and VEGF levels were negatively associated with bone mineral content at the total body, whereas TNF-α (negatively) and IL-1β (positively) levels were associated with bone mineral content at the lumbar spine. In study 2, no association was found between leptin or adiponectin levels and bone outcomes. Furthermore, high levels of objectively measured muscular fitness may attenuate the adverse effects of VEGF and TNF-α on bone mineral content at the total body and lumbar spine, respectively (study 1). In addition, a negative association between leptin and bone mineral content at the lumbar spine was observed in the low lower-body muscular fitness group, whereas no significant association was found in the high lower-body muscular fitness group (study 2). In study 3, calcidiol was indirectly associated with areal bone mineral density at the total body, arms and legs through relative muscular fitness. Overall conclusions The results of this Thesis suggest that IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF and leptin (to a lesser extent) could be contributing factors explaining the link between obesity and bone health in children with overweight/obesity. Optimal muscular fitness levels may attenuate the adverse effects of TNF-α, VEGF and leptin on bone. Moreover, muscular fitness seems to play a key role in the relationship of calcidiol levels and bone outcomes in this population. Altogether, appropriate levels of vitamin D and muscular fitness may preserve normal bone accretion in children with overweight/obesity.

Antecedentes Investigaciones previas sugieren un vínculo entre la obesidad y el desarrollo óseo, y este vínculo puede estar explicado por los marcadores de inflamación y las adipocinas. Se sabe que el desarrollo óseo también está regulado por procesos de modelado y remodelado, que dependen de las fuerzas mecánicas aplicadas por los músculos al esqueleto. Además, se han descrito previamente las relaciones de la vitamina D y la fuerza muscular con el hueso, pero ningún estudio ha examinado conjuntamente la asociación de estos predictores con el hueso. Objetivos La presente Tesis Doctoral tuvo como objetivo estudiar qué marcadores de inflamación y adipocinas se asocian con la salud ósea, y si estas asociaciones se ven modificadas por los niveles de fuerza muscular en niños con sobrepeso u obesidad (estudio 1 y estudio 2). Además, esta Tesis examinó si la relación entre la vitamina D (es decir, calcidiol en plasma) y la salud ósea estaba mediada por la fuerza muscular (estudio 3). Métodos Para abordar estos objetivos, utilizamos datos de la evaluación inicial del proyecto ActiveBrains. Se analizaron niveles plasmáticos de interleucina (IL)-1β, IL-6, factor de necrosis tumoural-α (TNF-α), factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF), proteína C reactiva, leptina, adiponectina y calcidiol. La fuerza muscular se evaluó en el laboratorio (determinando la 1RM de cada participante en press de banca y press de piernas) y en condiciones de campo (fuerza de agarre y salto de longitud desde parado). Los resultados óseos, la grasa y la masa magra se evaluaron mediante absorciometría de rayos X de energía dual. Para el estudio 1 y el estudio 2, la asociación entre estos marcadores bioquímicos y los resultados óseos se verificó mediante análisis de regresión múltiple que controlan el sexo, la maduración somática y la masa magra. Además, se examinó la interacción de la fuerza muscular en las asociaciones de los marcadores bioquímicos con los resultados óseos. Para el estudio 3, se examinó el papel mediador de la fuerza muscular en la asociación entre el calcidiol y los resultados óseos controlando el sexo, la maduración somática, la masa magra y la estación del año. Resultados y hallazgos principales En el estudio 1, los niveles de IL-6 y VEGF se asociaron negativamente con el contenido mineral óseo del cuerpo entero, mientras que los niveles de TNF-α (negativamente) e IL-1β (positivamente) se asociaron con el contenido mineral óseo de la columna lumbar. En el estudio 2, no se encontró asociación entre los niveles de leptina o adiponectina y los resultados óseos. Además, los altos niveles de fuerza muscular medidos objetivamente pueden atenuar los efectos adversos de VEGF y TNF-α en el contenido mineral óseo del cuerpo entero y en la columna lumbar, respectivamente (estudio 1). Además, se observó una asociación negativa entre la leptina y el contenido mineral óseo de la columna lumbar en el grupo de menor fuerza en el tren inferior, mientras que no se encontró una asociación significativa en el grupo de mayor fuerza en el tren inferior (estudio 2). En el estudio 3, el calcidiol se asoció indirectamente con la densidad mineral ósea del cuerpo entero, los brazos y las piernas a través de la fuerza muscular relativa. Conclusiones generales Los resultados de la presente Tesis sugieren que IL-1β, IL-6, TNF-α, VEGF y leptina (en menor medida) pueden contribuir a explicar el vínculo entre la obesidad y el hueso en niños con sobrepeso u obesidad. Unos niveles óptimos de fuerza muscular pueden atenuar los efectos adversos de TNF-α, VEGF y leptina en los huesos. Además, la fuerza muscular parece jugar un papel importante en la relación de los niveles de calcidiol y el hueso en esta población. En conjunto, los niveles apropiados de vitamina D y de fuerza muscular pueden contribuir a mantener un desarrollo óseo saludable en niños con sobrepeso u obesidad.