Aplicación de los Métodos Analíticos Matriciales en el estudio de la supervivencia al cáncer de vejiga

Abstract

This thesis presents two state-space models for analyzing the evolution of the bladder cancer in two groups of patients. This cancer is one of the most extended in the population in many countries, it is highly aggressive, the treatment and following up of the patients is long and, consequently, the associated costs are very high in comparison with other types of cancer. The two state-space models applied to study the disease are Markovian processes: a multidimensional Markov process, based on the matrix-analytical methods and a semi-Markov process. Both procedures have different methodologies and allow to obtain information about the disease in two different and complementary ways. The matrix-analytic methods are applied to a dataset. Based on the data and the characteristics of the disease, the states are defined and the staying empirical times in states are calculated. Phase-type distributions are fitted to these times with an adequate goodness of fit. Under these conditions, the Markovian structure is introduced to analyze the model, though the staying times did not follow exponential distributions. This shows the versatility and power of these methods. A multidimensional Markov process is constructed based on the phase-type distributions. The performance measures are calculated by using matrix calculations and presented in a algorithmic form that can be performed using computational algorithm. In the analysis of the data, different groups of patients are distinguished in terms of the disease. The analysis and comparison of these groups is carried out introducing covariates in the model. This is a structure that has proved to be very useful in survival, and it has been applied when a Markov process governs the evolution of the system. We introduce them in the multidimensional case, extending the Cox model. In the multidimensional case, the covariates are affected by matrix coefficients. These parameters have been estimated using an adaptation of the Nelder-Mead algorithm to optimize the partial likelihood, which has allowed the entry of censored data. The procedure used allows to carry out later extensions of the study, with the estimation of the parameters from the optimization of more complex matrix functions. The analysis of the disease is completed and the groups are compared. The model is applicable even in the case of few data. The results contribute to a better knowledge of the disease. The semi-Markov model uses a different methodology. Based on the data, the states are defined and the transition probabilities among states are estimated. In this case, the future evolution of the system depends on the occupied state at a certain instant and on the time since the last transition. The sojourn times in states can have arbitrary distributions. The model presented in an adequate goodness of fit to the real process, as a consequence of the strong consistency properties of the used estimators. The estimations have involved procedures that have been generalized and can be easily adapted to be used in other applications. The proposed models and the estimation of the main survival measures, stand out relevant achievements and provide useful information to health care experts who will be able to plan preventive actions, specially when the survival time is large as we observe in this disease. They are constructed starting from a dataset, that is analyzed in detail, and then, two ways are applied to contribute to a better knowledge of the disease. In each case, the algorithms are easily adaptable in other domains of applications, such as reliability, ensuring their applicability even despite the limitations of the available information.

Esta tesis presenta dos modelos multi-estados para analizar la evolución del cáncer de vejiga en dos grupos de pacientes. Este cáncer es uno de los más extendidos en la población en muchos países, es altamente agresivo, el tratamiento y seguimiento de los pacientes es largo y, en consecuencia, los costes asociados son muy elevados en comparación con otros tipos de cáncer. Los dos modelos espacio-estados aplicados al estudio de la enfermedad se basan en los procesos Markovianos: un proceso de Markov multidimensional con soporte en los métodos analíticos matriciales y un proceso semi-Markoviano. Ambos procedimientos tienen diferentes metodologías y permiten obtener información sobre la enfermedad siguiendo caminos diferentes. Los métodos analíticos matriciales se aplican a un conjunto de datos. A partir de los datos y las características de la enfermedad se definen los estados y se calculan los tiempos empíricos de permanencia en ellos. Las distribuciones tipo fase se ajustan a los tiempos de permanencia en cada estado con una bondad de ajuste adecuada. En estas condiciones, la estructura de Markov se introduce para analizar el modelo, aunque los tiempos de permanencia no siguen distribuciones exponenciales. Esto muestra la versatilidad y el poder de estos métodos. Se construye un proceso multidimensional de Markov basado en las distribuciones tipo de fase. Las medidas de supervivencia son estimadas utilizando cálculos matriciales. Estos son presentados a través de algoritmos ejecutables computacionalmente. En el análisis de los datos, se distinguen diferentes grupos de pacientes en función de la enfermedad. El análisis y la comparación de estos grupos se llevan a cabo introduciendo covariables en el modelo. Es una estructura que ha demostrado ser muy útil en la supervivencia y se ha aplicado cuando un proceso de Markov gobierna la evolución del sistema. Los introducimos en el caso multidimensional, ampliando así el modelo de Cox. En el caso multidimensional, las covariables se ven afectadas por coeficientes que se registran como componentes de una matriz. Estos parámetros se han estimado mediante una adaptación del algoritmo de Nelder-Mead para optimizar la verosimilitud parcial, lo que ha permitido la entrada de datos censurados. El procedimiento utilizado permite realizar posteriores ampliaciones del estudio, con la estimación de los parámetros a partir de la optimización de funciones matriciales más complejas. El modelo es aplicable incluso en el caso de pocos datos. El análisis de la enfermedad correspondiente y la comparación de los grupos podría ampliarse, contribuyendo de esta forma a un mejor conocimiento de la misma. El modelo basado en procesos semi-Markovianos utiliza una metodología diferente. A partir de una base de datos se definen los estados y se estiman las probabilidades de transición entre ellos. En este caso, la evolución futura del sistema depende del estado de ocupación en un determinado instante y del tiempo transcurrido desde la última transición. Los tiempos de estancia en los estados pueden tener distribuciones arbitrarias. El modelo presenta adecuada bondad de ajuste al proceso real de la enfermedad, como consecuencia de las fuertes propiedades de consistencia de los estimadores utilizados. Las estimaciones han involucrado procedimientos que han sido generalizados y pueden ser fácilmente adaptables para ser utilizados en otras aplicaciones. Los modelos propuestos y la estimación de las principales medidas de supervivencia, destacan logros relevantes y aportan información útil a los expertos en salud que podrán llevar a cabo acciones preventivas, especialmente cuando el tiempo de supervivencia sea considerablemente extenso como en esta enfermedad. Se construyen a partir de un conjunto de datos que se analiza en detalle, luego se aborda el análisis de dos formas distintas para contribuir a un mejor conocimiento de la enfermedad. En cada caso, los algoritmos son fácilmente adaptables en otros dominios como la fiabilidad, asegurando su aplicabilidad incluso a pesar de las limitaciones de la información disponible.