Síntesis de terpenoides en búsqueda de nuevos productos antitumorales

Abstract

El hombre, desde sus comienzos, ha utilizado las virtudes de la naturaleza para su beneficio. En ella existe una enorme diversidad de organismos vivos que biosintetizan todo tipo de sustancias químicas durante su metabolismo, siendo el reino vegetal una amplia fuente de nuevos agentes terapéuticos que han ayudado a mejorar la salud y el bienestar del ser humano. Estos compuestos pueden tener funciones esenciales para la vida, como es el caso de los hidratos de carbono, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, llamados metabolitos primarios. Otros, en cambio, no son esenciales para la vida, pero cumplen importantes funciones de supervivencia: son los denominados metabolitos secundarios. Estos participan en mecanismos adaptativos de defensa, comunicación y autoconservación, entre otros y normalmente se generan en pequeñas cantidades, pero sus funciones son vitales para la supervivencia de los seres vivos. Los metabolitos secundarios pueden ser clasificados según su origen biosíntetico, en alcaloides, policétidos, terpenoides…etc. Entre ellos, los terpenoides, pertenecen a la amplía familia de isoprenoides (se construyen a partir de unidades de cinco carbonos denominados isopreno). Normalmente procedentes del ácido mevalónico, destacan por su abundancia en la naturaleza y su nutrida variedad de estructuras aisladas tanto de especies vegetales (sintetizan más de 22000 derivados isoprénicos 3) como de especies animales, insectos o microorganismos. Los diterpenos, que constituyen un extenso grupo de terpenoides ampliamente distribuidos en el reino vegetal y en diversos microorganismos, forman parte de estos metabolitos bioactivos. Sus espectros de actividades biológicas, variados y potentes en muchos casos, suponen un estímulo tanto para la investigación académica como para sectores industriales como el farmacéutico, agroalimentario, cosmético o incluso el de perfumería. Sin embargo, y a pesar de su interés netamente demostrado, la difícil obtención de estos metabolitos y su escasa proporción en sus fuentes naturales, supone una limitación considerable, no sólo para llevar a cabo estudios detallados de sus propiedades biológicas, sino también para conseguir aplicaciones industriales capaces de rentabilizar el potencial de estos metabolitos. Ello, junto al continuo aislamiento de nuevas estructuras, supone un desafío para muchos investigadores del campo: el llevar a cabo procesos de síntesis orgánica o metodologías que permiten la obtención de cantidades suficientes de estos productos con el fin de profundizar en los estudios aplicados, y así, conseguir evaluar el potencial verdadero de estos metabolitos en sectores industriales como es el sector farmacéutico. Una de las líneas principales de investigación de nuestro grupo “Productos Naturales y Síntesis Orgánica Aplicada”, consiste en el desarrollo de nuevas rutas sintéticas y metodologías para la síntesis de terpenos y compuestos relacionados de alto valor añadido a partir de compuestos naturales mucho más asequibles y económicamente rentables, e incluso comerciales. En paralelo, nuestro grupo posee otra línea de investigación, basada en la preparación de derivados de los productos naturales con objeto de realizar un screening biológico en búsqueda de potenciales aplicaciones. Dentro de este contexto se enmarca la presente tesis doctoral, Investigación y desarrollo de nuevas rutas sintéticas hacia diterpenos naturales: Furanocassanos aromáticos, a partir de compuestos naturales más abundantes y comerciales más económicos como el ácido (-)-abiético (50) y (+)-esclareolida (99). Paralelamente, se describen las síntesis de análogos monoterpénicos relacionados estructuralmente con estos diterpenos de tipo cassano, a partir de β-ciclocitral (124), con el objeto de estudiar la relación estructura-actividad (SAR) de estas sustancias naturales. Finalmente se llevará a cabo la investigación del potencial biológico de los compuestos importantes obtenidos, mediante ensayos de actividad anticancerígena y antiinflamatoria.