Exposición histórica a disruptores endocrinos no persistentes y marcadores de Síndrome Metabólico, en la cohorte EPIC-Granada

Abstract

Esta tesis se centra en el estudio de los contaminantes no persistentes (siglas en inglés npEPs: non-persistent environmental pollutants) que actúan como disruptores endocrinos. Los npEPs, son un grupo de productos químicos ampliamente utilizados, que no se bioacumulan en el organismo, sino que tienden a ser metabolizados y excretados a través de la orina en lugar de acumularse en el tejido adiposo. El grupo npEPs incluye al bisfenol A (BPA), parabenos (BP) y benzofenonas (BP). Sin embargo, la preocupación de estos contaminantes recae en que su exposición es prolongada y prácticamente constante en la rutina diaria de millones de personas en el mundo y su actuación como DE. Por otro lado, en las últimas décadas, la prevalencia de varias enfermedades crónicas, no transmisibles, junto con sus factores de riesgo, se ha incrementado dramáticamente, convirtiéndose en un problema importante en todo el mundo. Así se ha observado un aumento de las patologías relacionadas con el síndrome metabólico: obesidad, hipertensión, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, entre otras. El Estudio Prospectivo Europeo sobre Nutrición y Cáncer (EPIC) es uno de los estudios de cohorte más grandes del mundo, con más de medio millón (521.000) de participantes reclutados, que han sido seguidos hasta la actualidad. El estudio EPIC se inició en 1992 e incluye 23 centros de 10 países europeos. Este estudio constituye un referente internacional y una excelente oportunidad para la investigación de la etiología de las enfermedades crónicas. Esta tesis se basa en la hipótesis de que la exposición prolongada a dosis bajas de BPA, PB, BP, o su combinación, podría estar asociado con un incremento del riesgo de enfermedades relacionadas con el síndrome metabólico. Es por ello que el objetivo del presente trabajo es estudiar los niveles de exposición histórica a 7 productos químicos, Bisfenol A, 4 Parabenos (Metilparabeno, Etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno) y 2 benzofenonas (Benzophenone-1 y Benzophenone-3) en la cohorte EPIC-España y EPIC-Granada y evaluar su relación con la incidencia de enfermedades relacionadas con el síndrome metabólico (Enfermedad coronaria isquémica, diabetes tipo 2 e hipertensión arterial), medido 20 años después del reclutamiento. El estudio EPIC-España, consta de un total de 41.446 participantes de entre 29 y 69 años que se reclutaron entre 1992 y 1996 en cinco áreas geográficas de España. Dentro de esta cohorte, una de las provincias colaboradoras: EPIC-Granada reclutó 7,879 participantes aparentemente sanos, de los que el 77% eran mujeres. Para esta tesis se seleccionó una sub-cohorte de 1.000 participantes de 4 centros EPIC-España (Guipuzkoa, Navarra, Murcia, Granada) mediante un muestreo aleatorio estratificado por sexo y edad, excluyendo a las personas con enfermedades crónicas. También se seleccionaron 946 casos de enfermedad coronaria isquémica, infarto agudo de miocardio o angina de pecho (259 de Gipuzkoa, 158 de Granada, 204 de Murcia y 325 de Navarra) para el estudio de caso-cohorte sobre enfermedad coronaria isquémica. Para los estudios sobre hipertensión arterial, diabetes tipo 2 y npEPs, se utilizó una sub-cohorte de la población de EPIC-Granada de 670 participantes. Nuestros resultados mostraron que el 70% de la población del estudio tenía niveles detectables de BPA. Según los modelos de regresión ajustados, un aumento de 50 g / día en el consumo de grasas y aceites añadidos se asoció con niveles séricos de BPA un 43% más bajos, mientras que el azúcar y los productos de confitería se asociaron con niveles un 25% más altos de BPA sérico. Evidenciamos diferentes niveles de exposición por provincia, sexo y edad, pero no por características antropométricas o de estilo de vida. Además, no observamos asociaciones significativas entre las concentraciones séricas de BPA y el riesgo de enfermedad coronaria isquémica, infarto agudo de miocardio o angina de pecho. Aquellos individuos dentro del cuarto cuartil de propilparabeno (0.53-9.24 ng / ml) mostraron un aumento estadísticamente significativo del riesgo de padecer diabetes tipo 2 (HR = 1.668 p = 0.012), así como un aumento del riesgo de hipertensión arterial estadísticamente significativo (HR = 1,40, p = 0,015). Las concentraciones de BP1 mostraron una tendencia inversa no significativa con el riesgo de DT2. A pesar de las limitaciones metodológicas inherentes al diseño epidemiológico, y en vista de la plausibilidad biológica de las asociaciones encontradas, la alta prevalencia de la exposición, así como la carga epidémica de la enfermedad en la sociedad actual, consideramos que nuestros resultados son relevantes para la salud pública, aunque requieren confirmación en futuros estudios científicos de carácter multidisciplinar.

This thesis focuses on the study of non-persistent pollutants (npEPs) that act as endocrine disruptors. NpEPs are a group of widely used chemicals that do not bioaccumulate in the body, but tend to be metabolized and excreted through urine instead of accumulating in adipose tissue. The group npEPs includes bisphenol A (BPA), parabens (BP) and benzophenones (BP). However, the concern of these pollutants lies in the fact that their exposure is prolonged and practically constant in the daily routine of millions of people in the world and their performance as EDs. On the other hand, in recent decades, the prevalence of various chronic, non-communicable diseases, together with their risk factors, has increased dramatically, becoming a major problem worldwide. Thus, an increase in pathologies related to metabolic syndrome has been observed: obesity, hypertension, type 2 diabetes and cardiovascular disease, among others. The European Prospective Study on Nutrition and Cancer (EPIC) is one of the largest cohort studies in the world, with more than half a million (521,000) recruited participants, who have been followed to date. The EPIC study began in 1992 and includes 23 centers from 10 European countries. This study constitutes an international benchmark and an excellent opportunity to research the etiology of chronic diseases. This thesis is based on the hypothesis that prolonged exposure to low doses of BPA, PB, BP, or their combination, could be associated with an increased risk of diseases related to metabolic syndrome. That is why the objective of the present work is to study the levels of historical exposure to 7 chemical products, Bisphenol A, 4 Parabens (Methylparaben, Ethylparaben, propylparaben, butylparaben) and 2 benzophenones (Benzophenone-1 and Benzophenone-3) in the cohort EPIC-Spain and EPIC-Granada and to evaluate their relationship with the incidence of diseases related to metabolic syndrome (ischemic coronary artery disease, type 2 diabetes and arterial hypertension), measured 20 years after recruitment. The EPIC-Spain study consists of a total of 41,446 participants between 29 and 69 years old who were recruited between 1992 and 1996 in five geographical areas of Spain. Within this cohort, one of the collaborating provinces: EPIC-Granada recruited 7,879 apparently healthy participants, of which 77% were women. For this thesis, a sub-cohort of 1,000 participants from 4 EPIC-Spain centers (Guipuzkoa, Navarra, Murcia, Granada) was selected through a random sampling stratified by sex and age, excluding people with chronic diseases. 946 cases of ischemic coronary artery disease, acute myocardial infarction or angina pectoris (259 from Gipuzkoa, 158 from Granada, 204 from Murcia, and 325 from Navarra) were also selected for the case-cohort study on ischemic coronary artery disease. For the studies on hypertension, type 2 diabetes, and npEPs, a subcohort of the EPIC-Granada population of 670 participants was used. Our results showed that 70% of the study population had detectable levels of BPA. According to the adjusted regression models, a 50 g / day increase in the consumption of added fats and oils was associated with 43% lower serum levels of BPA, while sugar and confectionery products were associated with levels 25 % higher serum BPA. We evidenced different levels of exposure by province, sex, and age, but not by anthropometric or lifestyle characteristics. Furthermore, we did not observe significant associations between serum BPA concentrations and the risk of ischemic coronary artery disease, acute myocardial infarction, or angina pectoris. Those individuals within the fourth quartile of propylparaben (0.53-9.24 ng / ml) showed a statistically significant increase in the risk of suffering from type 2 diabetes (HR = 1.668 p = 0.012), as well as a statistically significant increased risk of arterial hypertension (HR = 1.40, p = 0.015). BP1 concentrations showed a non-significant inverse trend with the risk of T2D. Despite the methodological limitations inherent to the epidemiological design, and in view of the biological plausibility of the associations found, the high prevalence of exposure, as well as the epidemic burden of the disease in today's society, we consider that our results are relevant for public health, although they require confirmation in future multidisciplinary scientific studies.