Modulación Alostérica Positiva selectiva para el receptor muscarínico M1: descubrimiento y desarrollo del compuesto VU0486846 y su importancia para el desarrollo de tratamientos para el Alzheimer y la Esquizofrenia

Abstract

Objetivo: Ejecutar una revisión sistemática sobre las estrategias de desarrollo terapéutico para Alzheimer y esquizofrenia basadas en la modulación alostérica positiva del receptor M1 . Método: Se realizó una búsqueda sistemática de artículos científicos a partir del año 2015 en PubMed, Ebsco, y Sicence Direct, siguiendo pautas de palabras clave, criterios de inclusión y exclusión establecidos. Resultados: Un total de 44 artículos cumplieron los criterios establecidos, 20 de ellos son revisiones, y 11 son publicaciones donde se sintetiza uno o más compuestos y se procede a su evaluación farmacológica. La mitad de las publicaciones que realizan una evaluación in vivo corresponden a publicaciones del Centro para el Descubrimiento de Medicamentos en Neurociencias de la Universidad de Vanderbilt. Su principal descubrimiento, el compuesto VU0486846, es el derivado más novedoso de una línea de avances terapéuticos basada en la activación alostérica del receptor M1 , que no posee actividad agonista directo, pero si es capaz de modular la actividad de la acetilcolina, demostrando ausencia de efectos adversos colinérgicos severos en modelos animales. La búsqueda de derivados de la molécula con balance de propiedades superiores no proporciona un mejor candidato. Conclusiones: El desarrollo de compuesto VU0486846 corresponde un importante hito en la búsqueda de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. El éxito de esta molécula y su ruta de investigación es una validación de la importancia farmacológica de la modulación alostérica en la búsqueda de nuevas dianas farmacológicas.

Objective: Conduct a systematic review of therapeutic development strategies for Alzheimer’s disease and schizophrenia based on positive allosteric modulation of the M1 receptor. Method: A systematic review of articles on Pubmed, Ebsco and Science Direct was carried out, from 2015, following established guidelines for selecting keywords, inclusion and exclusion criteria Results: A total of 44 articles met the established criteria, 20 of them are reviews and 11 are publications where one or more compounds are synthesized and pharmacologically evaluated. Half of the publications that conduct an in vivo evaluation are in publications of the Center for the Discovery of Drugs in Neurosciences of Vanderbilt University. Its main discovery, the compound VU0486846, is the newest and most important derivative result of a line of therapeutic advances based on the allosteric activation of the M1 receptor, which has no direct agonist activity on muscarinic receptors but if can positively modulate the activity of acetylcholine on the M1 receptor, demonstrating absence of severe cholinergic adverse effects in animal models. Searching for molecule derivatives with higher property balance does not provide a better candidate. Conclusions: The development of compound VU0486846 corresponds to an important milestone in the search for treatments for Alzheimer’s disease and schizophrenia. The success of this molecule and its research route is a validation of the pharmacological importance of allosteric modulation in the search for new pharmacological targets.