Role of exercise, cold, and the biological clock on energy balance in humans: The ACTIBATE study

Abstract

Cold exposure has been proposed as a potential tool to face obesity since it is able to increase energy expenditure (i.e., cold induced thermogenesis – CIT). This increase is partially mediated by brown adipose tissue (BAT). Nevertheless, little is known yet about how CIT (specially its non-shivering component) and BAT metabolic activity are regulated, and which are the clinical implications of harnessing them in humans. Furthermore, most physiological functions in our organism are under the control of the biological clock, which shows a tight link with disease in humans. However, to date it remains unknown whether CIT and BAT activity follow a diurnal/circadian rhythmicity, and whether they are related to the general functioning of the circadian system. Furthermore, whether exercise and physical activity are efficient strategies to recruit and activate BAT still need to be explored. Therefore, the overall aim of the present Doctoral Thesis was to study the role of cold and the biological clock on energy balance in humans as well as on BAT; and to investigate whether exercise and physical activity could be potential strategies to recruit and activate BAT in humans. Mild cold elicits a modest increase in CIT and prompts a fat oxidative metabolism, especially during the initial moments of cold exposure (Study I). In addition, subjects exposed to the coldest ambient temperature during their daily life have 3-5 times more BAT volume and activity - measured as 18F-fluordeoxygelucose (18F-FDG) uptake - compared to subjects who are exposed to a warmer ambient temperature (Study II). CIT and BAT 18F-FDG uptake do not seem to have diurnal variations (Study III), and the relationship between the daily rhythm of distal skin temperature - an overall indicator of the circadian system functioning - and BAT 18F-FDG uptake, is masked by the environmental temperature (Study II). In addition, sleep duration and quality are not related to human BAT metabolic activity (Study IV). An acute aerobic exercise does not induce significant changes in the protein concentrations of UCP-1 (and therefore BAT activity) in mice (Study VI). Accordingly, physical activity levels and sedentary time are not related to BAT 18F-FDG uptake in young human adults (Study VII), neither to the regulation of browning markers, suggesting a negligible role for exercise and physical activity as potential strategies to recruit and activate human BAT. The results from the present Doctoral Thesis increase our knowledge on the effects of cold on energy and BAT metabolism in humans, and on how the biological clock and related factors might affect them. In addition, it provides novel information on the search of potential strategies to improve BAT function and browning of specific adipose depots.

La exposición a frío puede tener un gran potencial para combatir la obesidad, a través del incremento de la termogénesis inducida por frío (CIT, del inglés), la cual está mediada parcialmente por el tejido adiposo pardo (TAP). Sin embargo, hay poca evidencia científica en torno a cómo el CIT (y más concretamente su componente sin tiritona) y la actividad del BAT son regulados – así como cuales son las implicaciones incrementar ambos en humanos. Además, la mayor parte de las funciones fisiológicas de nuestro organismo están bajo el control del reloj biológico, que está estrechamente vinculado con la salud en humanos. Sin embargo, se desconoce si el CIT y el TAP presentan una ritmicidad diurna/circadiana. Si el ejercicio y la actividad física son estrategias eficientes para reclutar y activar el TAP también necesita ser estudiado en mayor profundidad. Por lo tanto, el objetivo general de la presente tesis doctoral es estudiar el rol del frío y el reloj biológico en el balance energético en humanos, así como en el TAP; e investigar si el ejercicio y la actividad física podrían ser estrategias potenciales para reclutar y activar el TAP. La exposición a frío moderado induce un incremento ligero en el CIT y promueve una mayor oxidación de grasas, especialmente durante el comienzo de la exposición a frío (Estudio I). Además, los participantes que se expusieron a temperaturas más frías durante su vida diaria tenían de 3 a 5 veces más volumen y actividad del TAP – medido como captación de 18F-Fluordeoxiglucosa (18F-FDG) – en comparación con aquellos que se expusieron a temperaturas más cálidas (Estudio II). El CIT y la captación de 18F-FDG por el BAT no parecen seguir variaciones diurnas (Estudio III), y la relación entre el patrón diario de la temperatura superficial distal – utilizada como un indicador general del funcionamiento del sistema circadiano – y la captación de 18F-FDG del TAP, está enmascarada por la temperatura ambiental (Estudio II). La duración y calidad del sueño tampoco parecen relacionarse con la actividad metabólica del TAP en humanos (Estudio IV). Además, encontramos que el ejercicio aeróbico agudo no induce cambios significativos en los niveles de la proteína UCP1 (y por lo tanto en la actividad del TAP) en ratones (Estudio VI). En línea con esto, los niveles de actividad física y el tiempo en sedentarismo no se relacionan con la captación de 18F-FDG del TAP en jóvenes adultos humanos (Estudio VII), ni a la regulación de marcadores de “amarronamiento”; esto sugiere que el ejercicio y la actividad física tienen un rol insignificante como estrategias potenciales para reclutar y activar el TAP. Los resultados de la presente tesis Doctoral extienden nuestro conocimiento sobre los efectos del frío sobre el metabolismo energético y del TAP en humanos, y sobre como el reloj biológico y factores relacionados al mismo podrían afectarles. Además, proporciona información valiosa sobre la búsqueda de estrategias para mejorar la función del BAT, e inducir el “amarronamiento” de depósitos específicos de tejido adiposo.