Caracterización bioquímica y explotación farmacológica del mecanismo de rescate de hemo en Leishmania spp. y Trypanosoma brucei, patógenos auxótrofos para este metabolito esencial

Abstract

Los protozoos de la familia Trypanosomatidae incluyen parásitos responsables de importantes enfermedades en los seres humanos y en los animales. Estos organismos son Trypanosoma brucei (subespecies gambiense y rhodesiense), Trypanosoma cruzi, y Leishmania spp. que son patógenos para los humanos causando, respectivamente, la tripanosomiasis humana africana o enfermedad del sueño, la tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas y la leishmaniasis (en sus distintas manifestaciones clínicas: visceral, cutánea y mucocutánea). Otros tripanosomátidos (T. b. brucei, T. congolense y T. vivax) son el agente etiológico del Nagana en el ganado, ocasionando una grave enfermedad que supone un obstáculo importante en el desarrollo económico de las áreas rurales afectadas. El control de estas enfermedades se basa en un arsenal farmacológico muy tóxico, anticuado y poco eficaz frente al que se han desarrollado resistencias clínicas. Debido a ello es urgente encontrar nuevos tratamientos. Una estrategia atractiva para conseguir este objetivo consiste en aprovechar diferencias bioquímicas entre estos organismos patógenos y el hospedador humano. El metabolismo del grupo hemo, un metabolito esencial en todos los organismos aeróbicos, constituye una de estas diferencias. Los tripanosomátidos son auxótrofos para el hemo y necesitan tomarlo del hospedador. El objetivo fundamental de esta Tesis Doctoral es el estudio del mecanismo de captación de hemo por protozoos parásitos tripanosomátidos, auxótrofos para este metabolito esencial, con el fin de identificar posibles nuevas dianas de acción terapéutica. En este trabajo se ha descrito que en Leishmania la entrada de hemo al parásito depende de un transportador específico y se ha identificado una proteína localizada en la membrana plasmática (LmFLVCRb) que realiza esta función al menos en las formas promastigotas de Leishmania. Por otra parte, los parásitos tripanosomátidos auxótrofos para el hemo, como Leishmania spp. y Trypanosoma brucei, pueden tomar el hemo a partir de la hemoglobina endocitada a través de los transportadores HRG (LmHR1 y TbHRG) localizados en los compartimentos endolisosomales. Como estas proteínas son esenciales y presentan un bajo grado de similitud con su ortólogo humano, pueden suponer una nueva diana de actuación para la lucha contra estas enfermedades.