Influence of p53 on melatonin oncostatic effects in colorectal cancer

Abstract

Conclusions: (1) In our cohort of patients, p53 mutations correlated with advanced stages of the disease; (2) The presence of p53 mutations leads to a decrease of the expression levels of melatonin synthesis and signaling genes (AA-NAT, MT1, and MT2) in early stages of the disease. (3) In wtp53 tumors, the progression of colorectal cancer leads to a significant decrease in the expression of melatonin synthesis and signaling genes; (4) Colorectal tumors bearing p53 mutations showed a decrease in the expression of CSCs markers. CD66c expression was independent of the stage of the disease, whilst expression of CD44 increased in advanced tumors; (5) The progression of the disease results in an increase of the expression of CD44, a CSCs marker, independently of the status (wild type or mutated) of p53 (6) Tumors with high expression of CD44 and CD66c correlated with low expression of AA-NAT and MT2, though only in tumors with wtp53. Therefore, this could be used as a therapeutic approach (7) The analysis of public databases demonstrates common molecular pathways of CSCs markers and melatonin synthesis and signaling genes through miRNAs. Although, this would require further in vitro and in vivo analysis to be able to demonstrate. This, likewise, would open a new field of study in relation to the regulation of the subpopulation of CSCs in the CRC.

En conclusión, podemos decir que: (1) En nuestra cohorte de estudio, la presencia de mutaciones en p53 se correlacionan con la progresión de la enfermedad; (2) La presencia de mutaciones del gen p53 conlleva a una disminución de los niveles de expresión de los genes de síntesis y señalización de melatonina en estadios tempranos de la enfermedad; (3) En tumores en los que no aparecen mutaciones del gen p53, la progresión del CCR conduce a una disminución los niveles de expresión de los genes de síntesis y señalización de melatonina; (4) La presencia de mutaciones del gen p53 provoca una disminución de la expresión de los marcadores de CSCs. En el caso de CD44, esta disminución no depende del estadio de la enfermedad, mientras que para CD66c solo aparece en estadios avanzados de CCR; (5) La progresión del CCR da lugar a un aumento de la expresión de CD44, marcador de CSCs, independientemente del estado (mutado o no mutado) del gen p53, (6) Los tumores con elevada expresión de CD44 y CD66c se correlacionan con baja expresión de NAT y MT2, aunque únicamente en tumores que no presentan mutaciones en el gen p53, lo que se podría utilizar como una aproximación terapéutica de la enfermedad; (7) El análisis de bases de datos públicas demuestra vías moleculares de regulación comunes de los marcadores de CSCs y los genes relacionados con la síntesis y señalización de melatonina a través de miRNAs, aunque este punto necesita un análisis in vitro e in vivo en mayor profundidad para poder ser demostrado. Esto, a su vez, abriría un nuevo campo de estudio en relación a la regulación de la subpoblación de CSCs en el CCR.