Sigma-1 receptor inhibition ameliorates neuropathic pain induced by nerve transection

Abstract

El receptor sigma-1 es una proteína chaperona regulada por ligando que bajo situaciones de estrés celular migra desde el retículo endoplásmico a la membrana plasmática, modulando la actividad de varios canales iónicos y receptores acoplados a proteínas G con los que interacciona físicamente. El receptor sigma-1 es una diana muy prometedora para el tratamiento del dolor neuropático, dónde ha sido ampliamente estudiado a nivel preclínico (Sánchez-Fernández et al., 2017). Entre los antagonistas selectivos sigma-1, el que ha sido caracterizado en mayor profundidad es el S1RA (Vela et al., 2015). Este fármaco ha sido evaluado en ensayos clínicos de fase II en pacientes con dolor neuropático inducido por quimioterapia, con resultados prometedores (Bruna et al., 2018). Aunque ya ha sido descrito el papel de la inhibición del receptor sigma-1 en modelos preclínicos de dolor neuropático inducidos por ligadura o constricción de nervios periféricos (Romero et al., 2012; Espinosa-Juárez et al., 2017), se desconoce su papel en la neuropatía producida por la sección de un nervio periférico. Realizar este estudio es interesante pues durante las intervenciones quirúrgicas (como toracotomía o mastectomía) la sección de nervios resulta inevitable, y como consecuencia, un gran número de pacientes desarrollan dolor neuropático postquirúrgico (Borsook et al., 2013). Además, los patrones de las alteraciones sensoriales así como los cambios de expresión génicos y neuroplásticos difieren entre los modelos de ligadura/constricción de nervio y los de denervación (Casals-Diaz et al. 2009), lo que podría implicar que la respuesta farmacológica fuese diferente también. Por ello, en esta Tesis hemos evaluado el papel del receptor sigma-1 en la neuropatía que se produce en el modelo de lesión de nervio compartido (SNI, por sus siglas en inglés Spared Nerve Injury). El SNI consiste en seccionar dos de las tres ramas del nervio ciático dejando la rama sural intacta (Decosterd y Woolf, 2000). Por otra parte, se sabe que el receptor sigma-1 modula la analgesia opioide endógena periférica producida por ciertas células inmunitarias en el foco inflamatorio, contribuyendo a controlar el dolor (Tejada et al., 2018). Sin embargo, se desconoce por completo si los receptores sigma-1 también modulan esta analgesia opioide endógena durante el dolor neuropático.