Rare allelic variants in Meniere’s disease from familial to sporadic cases

Abstract

Meniere’s diseases [MD; MIM 156000] is a chronic disorder characterized by attacks of vertigo associated with sensorineural hearing loss (SNHL) involving low to medium frequencies. Although its etiology remains unknown, its prevalence is about 0.5 to 1 / 1000 individuals, affecting more to familial cases than sporadic cases. MD shows a high clinical heterogeneity and incomplete phenotypic forms that complicate its diagnosis. The goal of this thesis is to obtain a better and comprehensive image of the genetics surrounding MD disease and to characterise its sporadic and familial forms. Therefore, the first goal is to increase what we know about familial MD in two novel families with MD phenotype and variable expressivity. Second goal is to understand genetics in many diagnosed MD cases around Spain and to find genetic markers associated to sporadic MD. As a previous step, we conducted a study to improve the bioinformatic protocol for candidate variants discovery by using multiple tools. The findings in this Thesis supports that: 1) Integration of multiple prediction and prioritization tools can be used as a protocol for discovery of candidate variants in exome datasets for families where few individuals are sequenced. 2) Validation of two novel candidate variants in SEMA3D and DPT in two families confirms genetic heterogeneity in familial MD with incomplete penetrance and variable expressivity. 3) The study of sporadic cases determined how some SNHL-related genes have an enrichment of missense variants in Spanish population. The candidate list includes well-known genes as GJB2, ESRRB, CLDN14, USH1G and SLC26A4.

La enfermedad de Meniere [EM;MIM 156000] es un trastorno crónico caracterizado por ataques de vértigo asociados a pérdida de audición neurosensorial en bajas a medias frecuencias. Aunque su etiología permanece desconocida, su prevalencia es de alrededor de 0.5 a 1 por 1000 individuos, afectando en mayor medida a casos familiares que a esporádicos. La enfermedad de Meniere muestras una alta heterogeneidad clínica y formas con fenotipos incompletos que complican su diagnóstico. El objetivo de esta tesis es obtener una exhaustiva imagen de la genética de la enfermedad de Meniere, y caracterizar sus formas esporádicas y familiares. Así pues, el primer objetivo es incrementar la información que tenemos sobre la enfermedad de Meniere familiar mediante el estudio de dos familias con casos de Meniere y expresividad heterogénea. El segundo objetivo consiste en entender la genética de un gran número de pacientes de Meniere españoles esporádicos y encontrar marcadores genéticos asociados. Como paso previo, este estudio nos conduce irremediablemente a una puesta a punto de los protocolos para el descubrimiento de variantes candidatas. Nuestros descubrimientos apoyan: 1) La integración de múltiples herramientas de predicción y priorización puede ser usada como protocolo para el descubrimiento de variantes candidatas en muestras de exoma de familias con pocos individuos secuenciados. 2) La validación de dos variantes candidatas en los genes SEMA3D y DPT en dos familias confirman la heterogeneidad genética en casos familiares con penetrancia incompleta y expresividad variable. 3) El estudio de casos esporádicos ha determinado que ciertos genes tienen un enriquecimiento en variantes exónicas sin-sentido en la población española. Esta lista incluye genes como GJB2, CLDN14, USH1G, ESRRB y SLC26A4.