Interacción de prazicuantel con excipientes inorgánicos micro- y nanoestructurados

Abstract

El prazicuantel es el fármaco de elección en el tratamiento humano de la esquistosomiasis, una enfermedad tropical producida por el parásito Schistosoma, con una estimación de más de 700 millones de personas vulnerables y 240 millones de personas enfermas en el mundo, principalmente en las regiones tropical y subtropical. El prazicuantel se administra por vía oral y presenta una baja solubilidad acuosa y elevada permeabilidad, siendo por tanto un fármaco de Clase II del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (Biopharmaceutics Classification System, BCS). Dado que la disolución de un fármaco es condición necesaria para que este se absorba, la baja solubilidad del prazicuantel requiere la administración oral de dosis elevadas para obtener concentraciones plasmáticas efectivas, lo que da lugar a reacciones adversas y resistencias al fármaco. Es, por tanto, un fármaco diana para la mejora de su perfil biofarmacéutico mediante sistemas farmacéuticos novedosos que aumenten la solubilidad acuosa.

Para superar estas limitaciones, en esta Tesis se han desarrollado sistemas farmacéuticos capaces de aumentar la velocidad de disolución del prazicuantel. Concretamente, las arcillas y el carbonato cálcico han sido usados en esta Tesis como excipientes capaces de interaccionar con el fármaco aumentando su solubilidad. Además, presentan la ventaja de no aumentar el coste final del medicamento, ya que son excipientes naturales abundantes y de bajo coste, lo cual es muy importante debido a que el uso de este medicamento va destinado a países en vías de desarrollo.

El prazicuantel es un compuesto racémico, en el que sólo uno de sus enantiómeros presenta actividad farmacológica, por tanto, es de gran importancia estudiar la estructura atómica y molecular del prazicuantel, que está íntimamente relacionada con sus propiedades cristalinas y espectroscópicas, y en consecuencia con su perfil fisicoquímico y biofarmacéutico. Dada la importancia del estudio teórico en el futuro desarrollo de formulaciones farmacéuticas con biodisponibilidad optimizada y/o estabilidad mejorada del fármaco, el presente trabajo consiste en estudiar mediante cálculos atomísticos a nivel mecano-cuántico y con campos de fuerza clásicos las estructuras y propiedades del prazicuantel tanto como molécula como sus formas cristalinas. Los cálculos de la molécula de prazicuantel indican la presencia de dos importantes confórmeros: el anti, aquel cuyos grupos carbonilos están orientados en sentido opuesto y que es el más estable, y el syn, cuyos grupos carbonilos están orientados en el mismo sentido y que es el más polar. Esto significa que en un medio polar, como el medio fisiológico, el confórmero syn será el más probable e interaccionará con el receptor. En las formas cristalinas de prazicuantel se han encontrado que estos confórmeros no están mezclados en el cristal, es decir, que cada uno constituye una forma cristalina diferente. Se ha estudiado experimentalmente el espectro de infrarrojo y Raman encontrándose en concordancia con los valores calculados.

Se han estudiado las interacciones existentes entre el fármaco y los distintos excipientes tanto teórica como experimentalmente. Se han preparado productos de interacción de prazicuantel con montmorillonita y sepiolita, se han caracterizado y se ha evaluado el aumento de la velocidad de disolución del prazicuantel como resultado de las interacciones con dichos excipientes. Se ha observado que es posible la adsorción del prazicuantel por la montmorillonita y sepiolita y que dicha interacción aumenta la velocidad de disolución del fármaco. Estos productos de interacción se han estudiado a nivel computacional reproduciendo los datos experimentales encontrando las interacciones intermoleculares que justifican el comportamiento experimental.

Por otra parte, se ha llevado a cabo el estudio de preparados de prazicuantel con carbonato cálcico, tanto como mezcla física como dispersión sólida. Se ha encontrado que la preparación del producto de interacción por dispersión sólida cambia la cristalinidad del prazicuantel, debido a la interacción del carbonato con los grupos carbonilos del fármaco en presencia de moléculas de agua. Las mezclas físicas con el carbonato no modifican la cristalinidad del fármaco, pero aumentan la velocidad de disolución con respecto al prazicuantel puro.

Los resultados de este estudio han servido como base fundamental para establecer correlaciones entre los valores teóricos obtenidos mediante técnicas computacionales y los resultados experimentales de retención y liberación del fármaco en diferentes soportes o excipientes, en vistas a su optimización tecnológica.