Relevancia de la banda cromosómica 11Q13 en carcinogénesis oral. un estudio metaanalítico y experimental sobre CCND1/CICLINA D1 y CTTN/CORTACTIN

Abstract

Un evento relevante en la carcinogénesis oral está constituido por la amplificación de la banda cromosómica 11q13, en la que se ubican numerosos oncogenes que frecuentemente se encuentran co-amplificados. Entre estos genes, destacan CCND1 -que codifica a la proteína ciclina D1- y CTTN -que codifica a la proteína cortactin-, considerados hoy como oncogenes fundamentalmente debido a las funciones oncogénicas putativas que les han sido atribuidas, y a sus potenciales implicaciones pronósticas, lo que plantea su posible valor como futuras dianas terapéuticas en el cáncer oral. En la presente Tesis Doctoral, mediante una meticulosa revisión de la literatura se constata la relevancia de la banda cromosómica 11q13, así como las implicaciones de las alteraciones de CCND1/ciclina D1 y CTTN/cortactin tanto en estadíos tempranos de la carcinogénesis oral como en carcinomas orales de células escamosas (COCEs). Adicionalmente, mediante técnicas metaanalíticas se pudo evidenciar el importante impacto que ejercen la sobreexpresión de ciclina D1 y las alteraciones de CCND1/cortactin sobre parámetros clinicopatológicos (mayor tamaño tumoral, status N+, estadío clínico avanzado y pobre grado de diferenciación histológica) y de supervivencia de los pacientes con COCE y de cabeza y cuello, respectivamente. Además, se realizó un estudio experimental, mediante técnica inmunohistoqúima tratando de analizar las implicaciones de ciclina D1 en COCE. Se observó que la sobreexpresión de ciclina D1 nuclear está asociada a parámetros que implican un pobre pronóstico en COCE (grado de diferenciación y sobreexpresión de ki-67). La sobreexpresión concomitante de ciclina D1 en núcleo y citoplasma se asoció con una morfología invasiva de las células tumorales, quedando por dilucidar si este evento putativo es consecuencia de la ciclina D1 exclusivamente citoplasmática, o si por el contrario también depende de su expresión en el compartimento nuclear. Los resultados obtenidos también evidencian que la sobreexpresión de ciclina D1 citoplasmática se correlaciona con un pobre grado de diferenciación, con un estadío clínico avanzado, y con sobreexpresión de ki-67 y así mismo, la intensidad de expresión de ciclina D1 citoplasmática se asoció con una morfología invasiva. Se pudo también demostrar una notable expresión de ciclina D1 en el tejido epitelial no tumoral adyacente a carcinoma oral de células escamosas. Esta expresión se localizó sobre todo en el núcleo de las células epiteliales de las capas basal, parabasal y tercio medio. Los resultados también señalaron que la expresión basal y parabasal en el núcleo de células de epitelios no tumorales alejados del punto de invasión tumoral fue significativamente mayor en pacientes que desarrollaron más de 2 tumores. Observamos que la mayor expresión nuclear de ciclina D1 en los diferentes estratos del epitelio no tumoral cercano al punto de invasión se asoció también a una mayor expresión en los diferentes estratos del epitelio alejado del punto de invasión. Por último, destacó la asociación encontrada entre la expresión nuclear de ciclina D1 y la expresión de ki-67 en la capa basal del epitelio alejado del punto de invasión invasión. Como conclusión, la presente Tesis Doctoral constata la relevancia e implicaciones oncogénicas de la amplificación de la banda cromosómica 11q13 en COCE, así como de las alteraciones de CCND1/ciclina D1 y de CTTN/cortactin. Nuestra revisión sistemática y metaanálisis presenta resultados consistentes que aconsejan incluir la valoración inmunohistoquímica de la sobreexpresión de ciclina D1y cortactin en la evaluación pronóstica del COCE. Además, nuestro estudio experimental mediante técnica inmunohistoquímica también soporta estas conclusiones para la valoración nuclear de ciclina D1 y demuestran que la expresión de ciclina D1 citoplasmática es un evento frecuente en COCE, que parece poseer funciones ligadas al aumento de la migración e invasión celular, también asociada a un pobre pronóstico. Por último, la sobreexpresión de ciclina D1 constituye un evento precoz en la carcinogénesis oral ligado a un cambio del patrón proliferativo fisiológico hacia un patrón de proliferación simétrica anormal. La sobreexpresión de ciclina D1, sobretodo en capas basales y parabasales de epitelios no tumorales alejados del punto de invasión, se comporta como un marcador de campos premalignos y de riesgo de desarrollo tumoral múltiple.