Evaluation of the interaction between melatonin and rapamycin for head and neck cancer therapy

Abstract

Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a potent free radical scavenger with anti-oxidant and anti-inflammatory properties, which has well-known functions in immune system regulation, modulation of mitochondrial activity, and regulation of cell death and autophagy. Moreover, melatonin has attracted attention as a natural oncostatic agent that can suppress neoplastic growth in a variety of tumours. Possible mechanisms of melatonin oncostasis induce direct and indirect antioxidant effects, regulation of metabolism, anti-angiogenic and antimetastatic effects, the capacity to decrease telomerase activity and the ability to regulate the immune system. Notably, melatonin also induces downregulation of the phosphorylation of mTOR and Akt in various cancers. Melatonin shows synergistic anticancer activity and amelioration of the side effects of several chemotherapies and thus is a potential adjuvant in chemotherapy, with the ability to protect normal cells from a variety of insults. In light of these properties, melatonin seems potentially useful as a combined anti-cancer agent to enhance the therapeutic effect of rapamycin and to minimize the toxic side effects of this drug in HNSCC. mTOR inhibitor treatment is associated with a number of adverse events in cancer patients, being mucositis the most frequent adverse effect leading to dose reduction or interruption of therapy. We recently demonstrated that a melatonin gel prevents mucosal disruption and ulcer formation associated with oral mucositis. In the present study, we aimed to elucidate the effects of melatonin on rapamycin-induced HNSCC cell death, and to identify potential cross-talk pathways. We analyzed the dose-dependent effects of melatonin in rapamycin-treated HNSCC cell lines (Cal-27 and SCC-9). These cells were treated with 0.1, 0.5, or 1 mM melatonin combined with 20 nM rapamycin. We further examined the potential synergistic effects of melatonin with rapamycin in Cal-27 xenograft mice. Relationships between inhibition of the mTOR pathway, reactive oxygen species (ROS), and apoptosis and mitophagy reportedly increased the cytotoxic effects of rapamycin in HNSCC.

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es un potente depurador de radicales libres con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, con funciones en la regulación del sistema inmunitario, en la modulación de la actividad mitocondrial y en la regulación de la muerte celular y autofagia. Además, la melatonina destaca como un agente oncostático natural que puede suprimir el crecimiento neoplásico en una gran variedad de tumores. Los posibles mecanismos oncostáticos de la melatonina incluyen efectos antioxidantes directos e indirectos, regulación del metabolismo, efectos antiangiogénicos y antimetastásicos, capacidad de disminuir la actividad de la telomerasa y capacidad de regular el sistema inmunológico. En particular, la melatonina también inhibe la fosforilación de mTOR y de Akt en diferentes tipos de tumores. La melatonina muestra actividad anticancerígena sinérgica con otros tratamientos de quimioterapia y mejora los efectos secundarios. Por tanto, es un posible coadyuvante en la quimioterapia, con la capacidad de proteger a las células normales de una gran variedad de daños. A la luz de estas propiedades, la melatonina parece ser potencialmente útil como agente antitumoral combinado con otros tratamientos para potenciar el efecto terapéutico de la rapamicina y minimizar los efectos secundarios tóxicos de esta droga en HNSCC. El tratamiento con un inhibidor mTOR se asocia con una serie de efectos adversos en pacientes con cáncer, siendo la mucositis el efecto adverso más frecuente que conduce a la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Recientemente demostramos que un gel de melatonina previene la disrupción de la mucosa y la formación de úlceras asociadas con la mucositis oral. En el presente estudio, el objetivo ha sido dilucidar los efectos de la melatonina en la muerte celular inducida por rapamicina en HNSCC, e identificar posibles vías de intercomunicación. Analizamos los efectos dosis dependientes de la melatonina en líneas celulares HNSCC tratadas con rapamicina (Cal-27 y SCC-9). Estas células se trataron con melatonina 0,1, 0,5 o 1 mM más rapamicina 20 nM. Además, examinamos los posibles efectos sinérgicos de la melatonina con la rapamicina en ratones con xenoinjerto de Cal-27. Las relaciones entre la inhibición de la vía mTOR, las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la apoptosis y mitofagia aumentaron los efectos citotóxicos de la rapamicina en HNSCC.