SIGMA-1 receptors control immune-driven peripheral opioid analgesia during inflammation

Abstract

Existe la necesidad de nuevos analgésicos con mecanismos de acción diferentes a los actuales (Kissin, 2010). El receptor sigma-1 es una proteína chaperona neuromoduladora que modifica la función de varios receptores y canales iónicos implicados en los procesos de neurotransmisión (Su et al., 2016), y ha sido recientemente el foco de un exahustivo estudio preclínico para establecerlo como una nueva diana farmacológica para el tratamiento del dolor (Zamanillo et al., 2013; Vela et al., 2015).

Aunque la inhibición del receptor sigma-1 no influye en el dolor agudo inducido por estímulos térmicos o mecánicos (p.ej., Chien y Pasternak 1994, de la Puente et al 2009, Entrena et al 2009, Marrazzo et al., 2011, Romero et al., 2012, Sánchez-Fernández et al., 2013), es capaz de aliviar el dolor neuropático mediante la inhibición del proceso de sensibilización central (Kim et al., 2006, Roh et al., 2008, de la Puente et al. 2009; Nieto et al., 2012, Romero et al., 2012). Por lo tanto, los receptores sigma-1 juegan un papel importante en el procesamiento del dolor a nivel central. Entre los antagonistas selectivos sigma-1, los mejor caracterizados son el BD-1063 y el S1RA (Zamanillo et al., 2013). Este último compuesto ha superado los ensayos clínicos de fase I demostrando su seguridad y tolerabilidad en personas sanas (Abadias et al. 2013), y ha sido evaluado recientemente en ensayos clínicos de fase II, siendo su indicación principal el tratamiento del dolor neuropático (Vaqué et al., 2016).

Otra indicación potencial de este antagonista sigma-1, el S1RA, es el incremento de la analgesia inducida por los fármacos opioides (Vela et al., 2015). La potenciación de la antinocicepción opioide mediante el antagonismo del receptor sigma-1 fue descrita a principios de los años 90 (Chien y Pasternak, 1993). En estudios posteriores se observó que este efecto del antagonismo sigma-1 se puede producir a nivel central (Mei y Pasternak, 2002), y más recientemente, se ha visto que también ocurre a nivel periférico (Sánchez-Fernández et al., 2013 y 2014). Sin embargo, aunque la capacidad del antagonismo sigma-1 para potenciar el efecto analgésico de los fármacos opioides es clara, el papel fisiológico o fisiopatológico de los receptores sigma-1 en la modulación opioide sigue siendo un enigma.

El dolor inflamatorio es uno de los principales tipo de dolor patológico (p.ej., Scholz y Woolf 2002, Woolf 2004). Al inicio de este proyecto de Tesis Doctoral se desconocía si los receptores sigma-1 podrían participar en este tipo de dolor. A diferencia del dolor neuropático, el dolor inflamatorio se caracteriza por un aumento más pronunciado de la capacidad de respuesta de los nociceptores (sensibilización periférica) tras la estimulación con mediadores inflamatorios liberados en el foco de la inflamación (véase Scholz y Woolf 2002, Ji 2004, Latremoliere y Woolf 2009, Patapoutian et al., 2009). La hiperalgesia inflamatoria es debida, al menos en parte, a la liberación de algógenos químicos producidos por las células inmunes que se infiltran en el tejido inflamado (Ji et al., 2014). Es interesante señalar que las células inmunes, además de producir estos algógenos químicos, son capaces de producir péptidos opioides endógenos (POEs), siendo el más destacado la β-endorfina, la cual se sintetiza a partir de la pro-opiomelanocortina (POMC) (Hua y Cabot, 2010). Sin embargo, a pesar del potencial analgésico de estos POEs, la inflamación conlleva habitualmente el desarrollo de dolor. Se desconoce si los receptores sigma-1 reducen los efectos antinociceptivos de los POEs periféricos durante la inflamación, facilitando por este mecanismo el dolor inflamatorio. Teniendo en cuenta estos antecedentes, el objetivo principal de esta tesis doctoral fue estudiar si la inhibición del receptor sigma-1 podría aliviar la hiperalgesia inflamatoria mediante la desinhibición de las acciones periféricas de los POEs de origen inmune. Si este fuera el caso, sería un mecanismo de analgesia totalmente novedoso que podría expandir el potencial terapéutico de los antagonistas sigma-1.