Genómica estructural y funcional de la artritis reumatoide: A la búsqueda de nuevos marcadores de susceptibilidad y dianas terapéuticas

Abstract

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad común y compleja que se caracteriza por un proceso inflamatorio sistémico y crónico que afecta principalmente a las articulaciones y que suele ocasionar la destrucción del cartílago y del hueso, originando grave discapacidad y mortalidad prematura en el paciente. Su incidencia es mayor en mujeres que en hombres y suelen ser ellas las que presentan un peor pronóstico y una menor respuesta terapéutica. Aunque aún se desconocen en gran medida los mecanismos etiopatogénicos que originan la enfermedad, hoy sabemos que se desarrolla posiblemente como consecuencia de la interacción entre factores ambientales, hormonales y genéticos. Entre ellos el componente genético parece jugar un papel bastante relevante. En las últimas décadas, múltiples estudios de genes candidato y de asociación del genoma completo (GWAS, genome wide association study) han demostrado que la presencia de ciertos polimorfismos de un único nucleótido (SNPs, single nucleotide polymorphisms) puede influir no sólo en el desarrollo de la enfermedad sino además determinar la respuesta a los diferentes tratamientos e incluso la aparición de ciertas complicaciones clínicas afectando así la evolución del paciente. Sin embargo, a pesar de estas evidencias y de los recientes avances en el área de la genética, todavía es escasa la utilización de marcadores genéticos en la práctica clínica. De acuerdo a estas premisas y asumiendo el papel de la genética en la AR, el objetivo de la presente tesis doctoral ha consistido en analizar si la presencia de polimorfismos en genes relacionados con el sistema inmune y con la síntesis, el metabolismo, el transporte y la señalización de las hormonas esteroideas influye sobre el riesgo a desarrollar AR y sobre la respuesta al tratamiento con fármacos biológicos anti-TNFα (anticuerpos monoclonales contra el factor de necrosis tumoral alfa). Por otra parte, dadas las diferencias existentes tanto en la incidencia como en la evolución de la enfermedad entre hombres y mujeres y considerando además la posible heterogeneidad genética entre pacientes con FR positivo y negativo, nos planteamos además evaluar el efecto modificador de género y el factor reumatoide (FR) en relación a la asociación de los polimorfismos con la susceptibilidad a desarrollar AR y la respuesta terapéutica. Finalmente, debido a las enormes diferencias en la respuesta terapéutica observada en nuestros pacientes, nos propusimos investigar mediante la construcción de modelos predictivos si las variantes genéticas analizadas nos permitían predecir con certeza la respuesta de los pacientes a los tratamientos con fármacos anti-TNFα. Los resultados obtenidos que detallamos a lo largo de esta tesis muestran el potencial y la utilidad que el análisis genético puede ofrecer para la mejora en el manejo clínico de los pacientes con AR.