Caracterización funcional del transportador ABCG2 de Leishmania Major

Abstract

Una gran parte de las enfermedades tropicales están ocasionadas por protozoos parásitos de la familia trypanosomatidae. Entre estas enfermedades, la leishmaniasis es la que más muertes provoca tras la malaria, por lo que se ha convertido en una prioridad para la Organización Mundial de la Salud. No existen vacunas eficaces contra esta enfermedad y solo hay un reducido arsenal de fármacos disponible; siendo necesaria la búsqueda de nuevos fármacos y nuevas dianas terapéuticas frente al parásito. Los transportadores ABC (ATP-binding cassette), implicados en funciones fisiológicas relevantes para el parásito Leishmania como el transporte de fosfolípidos, resistencia a fármacos e infectividad, podrían constituir dianas terapéuticas de interés. El genoma de Leishmania contiene 42 genes que codifican para proteínas ABC, agrupadas en 9 subfamilias (desde ABCA hasta ABCI). La subfamilia ABCG de Leishmania engloba a 6 transportadores: ABCG1-ABCG6, de los que sabemos que ABCG4, ABCG5 y ABCG6 están implicados en el tráfico de fosfolípidos y de hemo, así como en la resistencia a fármacos. En esta tesis doctoral nos hemos centrado en el estudio y caracterización funcional del transportador ABCG2 de Leishmania major, perteneciente a la subfamilia ABCG. Para el estudio funcional del transportador se obtuvieron parásitos mutantes (por cambio de una lisina por una metionina en la posición 108 del motivo Walker A del dominio de unión a nucleótidos), que expresan un fenotipo dominante negativo para ABCG2 (ABCG2K/M), y parásitos mutantes nulos para ABCG2 y su repetición en tándem ABCG1 (ABCG1+G2).