La inhibición de la Poli (ADP-RIBOSA) POLIMERASA-1 mediante nanopartículas poliméricas funcionalizadas con ABT-888 potencia la citotoxicidad de temozolomida en líneas celulares de hepatocarcinoma

Abstract

El carcinoma hepatocelular (CHC), o hepatocarcinoma, es el tumor primario de hígado más frecuente (85-90%) y constituye un problema de salud mundial. Es el sexto cáncer más frecuente y la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer, representando el 7% del cáncer global. En fases tempranas, la resección quirúrgica, el trasplante hepático y la ablación percutánea, pueden considerarse como tratamiento curativo; pero en fases avanzadas, existe un pobre pronóstico a largo plazo. Poli (ADP-ribosa)-1 (PARP-1) es una proteína de detección de daños en el ADN y es capaz de unirse a roturas de cadena producidas por agentes genotóxicos, así como señalizar el daño en el ADN a los complejos de reparación. Se ha observado un incremento de expresión de PARP-1 en líneas celulares de hepatocarcinoma, y en tejido hepático tumoral, en comparación con tejido hepático sano peritumoral. El uso de inhibidores de PARP ha demostrado incrementar la sensibilidad celular frente a agentes citotóxicos, como es el caso de la Temozolamida (alquilantes). Por otro lado, la Nanoterapia ha surgido como una innovadora alternativa a la quimioterapia convencional, con el objetivo de vehiculizar el fármaco de forma selectiva hacia el tumor y evitar los fenómenos de resistencia a fármacos antitumorales. El empleo de NP magnéticas permite evadir estos mecanismos de resistencia antitumoral, permitiendo incrementar la concentración intracelular del fármaco, mejorando así su efecto citotóxico. El hepatocarcinoma (CHC) es un tumor con un pobre pronóstico cuando se diagnostica en estadios avanzados, siendo escaso el arsenal terapéutico, con bajas tasas de respuesta y elevados efectos adversos. Por otro lado, se ha estudiado la inhibición enzimática de la actividad de PARP-1 en un amplio rango de enfermedades, incluyendo el infarto, daño por isquemia-reperfusión, diabetes, shock y otras formas de inflamación, demostrando mejorar distintas formas de daño hepático. Además, se están utilizando varios inhibidores de PARP-1 en ensayos clínicos en el campo de fármacos antitumorales en diversos tipos de tumores, incluido el hepatocarcinoma celular. En este contexto, hemos decidido evaluar la nanotecnología como vehículos transportadores de fármacos, (inhibidor de PARP-1 conocido como ABT-888 y la Temozolomida como agente inductor de daños en el ADN), en el tratamiento del carcinoma hepatocelular. Pensamos que esta propuesta puede constituir una aproximación terapéutica efectiva del CHC.