Síntesis y evaluación de los ésteres de doble acción del ketorolaco y de la aspirina

Abstract

Se sintetizaron y evaluaron cinco ésteres aminoetílicos N,N-disustituidos derivados del ketorolaco y la aspirina para eliminar su toxicidad gástrica. Se diseñaron especialmente ésteres intactos para satisfacer el requisito estructural de disponer de una actividad anticolinérgica antes de la separación. Además de bloquear el grupo carboxilato ácido mediante esterifi cación, esta actividad se incorporó a los ésteres sintetizados, con el benefi cio adicional esperado de la reducción de la secreción de ácido gástrico y la consecuente eliminación de la irritación local mediante un mecanismo dual. En este estudio se describen la síntesis, la cinética de la hidrólisis y la actividad biológica de estos ésteres. Todos los ésteres derivados permanecieron estables en tampones(pH 2,0 y 7,4) durante un período de tiempo sufi ciente, lo que aseguró su absorción en estado intacto y la eliminación de la irritación gástrica local producida por el fármaco principal. Se observó una rápida hidrólisis enzimática de todos los derivados en un 80% de suero humano combinado. Se descubrió que los ésteres sintetizados poseían la actividad anticolinérgica propuesta. El potencial ulcerogénico de los derivados evaluados se redujo de forma signifi cativa. Sin embargo, la actividad antiinfl amatoria en el caso de los derivados de la aspirina fue mucho menor.

To overcome the gastric toxicity of aspirin and ketorolac fi ve different N,N-disubstitutedaminoethyl ester derivatives for each were synthesized and evaluated. The intact esters were specially designed to satisfy the structural requirement for possessing the anticholinergic activity before cleavage. Besides blocking the acidic carboxyl group by esterifi cation this activity was incorporated into the synthesized esters with an expected additional benefi t of having reduced gastric acid secretion and thereby abolishing the local irritation by a dual mechanism. This report describes the synthesis, hydrolysis kinetics and the biological activity of these esters. All the ester derivatives were found to be stable in buffers (pH 2.0 and 7.4) for suffi cient time period, assuring them to be absorbed intact and to successfully overcome the local gastric irritation of the parent drug. A fast enzymatic hydrolysis was observed for all the derivatives in 80% pooled human serum. The synthesized esters were found to possess the proposed anticholinergic activity. The ulcerogenic potential of the evaluated derivatives was signifi cantly reduced. However, the anti-infl ammatory activity in case of aspirin derivatives was much lower.