Acción terapéutica de cortistatina en la encefalomielitis autoinmune experimental y el efecto paradójico de su ausencia en inflamación y autoinmunidad

Abstract

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa autoinmunitaria inflamatoria crónica que cursa con destrucción de la mielina y causa alteraciones neurológicas graves. Actualmente se desconoce su etiología, aunque se ha demostrado que existe un componente inflamatorio y autoinmunitario. Se produce neurodegeneración mediada por células T autorreactivas Th1/Th17 acompañada por un desbalance de células T reguladoras (Treg) responsables del mantenimiento de la tolerancia inmunológica. Al no existir una cura efectiva, es evidente la necesidad de desarrollar nuevas terapias. En concreto, las estrategias terapéuticas actuales están enfocadas a controlar el componente inflamatorio e incrementar la capacidad de regeneración del SNC. Cortistatina (CST) es un neuropéptido con actividad antiinflamatoria e inmunoreguladora muy potente a nivel sistémico, que regula un amplio abanico de agentes pro-inflamatorios, siendo capaz de inhibir la respuesta tipo Th1/Th17 y de inducir la generación/activación de células Treg en varios modelos de autoinmunidad. En este trabajo, nos propusimos evaluar si la CST podría ser una alternativa terapéutica en el tratamiento de EM. Usando un modelo experimental de EM, la encefalomielitis autoinmune experimental, (EAE), demostramos que el tratamiento con CST es capaz de reducir la incidencia y severidad de la enfermedad y disminuyó significativamente el número de placas desmielinizadas, así como de la infiltración y producción de mediadores inflamatorios en el parénquima nervioso. Además, se observó un bloqueo selectivo de la reactividad de células T encefalogénicas, perdiendo estas su capacidad proliferativa y de producción de citoquinas frente al antígeno-específico. El tratamiento con CST aumentó la proporción de células T reguladoras funcionales productoras de IL10 en los órganos linfoides periféricos. Estos resultados demuestran que, además de controlar la inflamación, CST tiene un papel en la respuesta autorreactiva de células antígeno-específicas y en el control de la tolerancia inmunológica. El tratamiento con CST moduló la actividad de células gliales resultando en un efecto neuroprotector. En concordancia con estos resultados que demuestran los efectos antiinflamatorios del tratamiento con CST, macrófagos y linfocitos deficientes en CST presentaron una producción de citoquinas pro-inflamatorias exacerbada tras activación. Sorprendentemente, los ratones deficientes en CST (CST-KO) resultaron menos susceptibles a la inducción de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, como la EAE, la artritis reumatoide, colitis y sepsis. Este efecto paradójico podría ser debido parcialmente a una desregulación en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal que se reflejó en niveles elevados de glucocorticoides (GC) circulantes en ausencia de CST. Sin embargo, esta alteración sistémica de los niveles de GCs no afectó la respuesta inflamatoria local. En un modelo de artritis monoarticular, los ratones CST-KO presentaron una mayor infiltración de células polimorfonucleares y producción de TNF-¿ en el líquido sinovial, y en general alteraciones histopatológicas más severas, es decir, desarrollaron una respuesta inflamatoria localizada exacerbada. La generación de este modelo en CST-KO nos permitió observar alteraciones en la sensibilidad al dolor en ausencia de CST. Así, demostramos que los ratones CST-KO son más sensibles a estímulos dolorosos en condiciones basales o bajo un proceso artrítico, y este efecto parece ser una consecuencia directa de la ausencia de CST endógena, ya que este neuropéptido presenta efectos analgésicos en modelos de inflamación aguda y crónica. Nuestros resultados han demostrado que la administración de CST atenúa las manifestaciones patológicas del dolor de forma independiente de su actividad antiinflamatoria. En conclusión, en este trabajo demostramos que CST representa una atractiva alternativa terapéutica para el tratamiento de EM, y que, además de de ser un excelente modulador de la respuesta inmunológica, presenta importantes propiedades analgésicas y neuroprotetoras.