Efecto de la inhibición de PARP-1 sobre angiogénesis, metástasis y mimetismo vasculogénico en melanoma

Abstract

La inhibición de PARP pueden inducir efectos anti tumorales cuando se usa como monoterapia o en combinación con la quimioterapia o la radioterapia en tumores diversos ajustes, sin embargo, la base para las actividades contra la metástasis como resultado de la inhibición de PARP sigue siendo una incógnita. El análisis proteómico de las células endoteliales reveló que la vimentina, un filamento de intermediarios involucrados en la angiogénesis y el marcador específico del EndMT (transición endotelio mesénquimal), disminuye bajo la pérdida de la función de PARP-1 en las células endoteliales. Asimismo, en este trabajo se observó que la VE-cadherina, un marcador endotelial vascular de la normalización, se reguló en HUVEC bajo tratamientos con inhibidores de PARP o el silenciamiento de PARP-1. En las células del melanoma, la inhibición de PARP fué capaz de reducir marcadores pro-angiogénicos, tanto en cultivos celulares como en modelos in vivo Hemos demostrado que la vimetina por sí sola es suficiente para inducir el aumento de los efectos fenotípicos mesenquimales / prometastasicos en las células del melanoma, incluyendo OLK/GSK 3¿b dependiente E-cadherina bajo regulada, Snail 1 junto a la activación y la motilidad celular y el aumentó de la migración. En un modelo murino de melanoma metastásico, la inhibición de PARP puede contrarrestar la capacidad de las células del melanoma para formar metástasis en el pulmón. Los ratones implantados con células de melanoma metastático, que fueron tratados también con el inhibidor de PARP DPQ, exhibieron una drástica disminución tanto en la metástasis de pulmón como en la angiogénesis tumoral en comparación con el grupo de ratones control. El grupo de ratones tratados también experimentó un aumento de la supervivencia en comparación con el grupo control. Un silenciamiento estable de PARP-1 en células de melanoma también dio lugar a un aumento significativo en la supervivencia. Estos resultados sugieren que la inhibición de PARP interfiere con los procesos clave que promueven la metástasis, como el cambio en el fenotipo que permite a las células de melanoma adquirir propiedades invasivas.