Keys to Unraveling the Mystery of Recurrent Implantation Failures in Assisted Reproductive Technology Program

Abstract

Introduction: Infertility remains a global health concern, and although assisted reproductive technologies have advanced significantly, many patients continue to experience repeated in vitro fertilization (IVF) failures. Recurrent implantation failure (RIF) presents a major clinical challenge, with no clearly defined cause—whether related to the embryo, the endometrium, both, or none—thereby posing a significant therapeutic dilemma. Objectives: The general objective of this doctoral thesis was to investigate RIF as a distinct clinical entity, explore its potential causes, evaluate therapeutic interventions, and assess the influence of the placebo effect in interventions for RIF. Based on this objective, the following three specific objectives were formulated: (i) To investigate whether RIF is a distinct clinical entity and identify its potential causes. (ii) To evaluate the available evidence on therapeutic interventions for RIF. (iii) To examine the role of the placebo effect in therapeutic interventions for RIF by conducting a meta-analysis (MA) to assess the magnitude of the placebo response. Methods: Different types of epidemiological studies were conducted to answer these questions. 1) A retrospective cohort study was conducted to measure the reproductive performance of euploid blastocysts collected from the same oocyte retrieval cycle across consecutive embryo transfers (ETs). 2) An umbrella review assessing the strength of evidence of interventions for RIF from SRs of randomized controlled trails. 3) An umbrella review of SRs of randomized control trails to estimate the magnitude of the placebo effect across adjuvant treatment modalities used in RIF. Results: In our retrospective study evaluating outcomes following euploid embryo transfer, we found no association between maternal euploidy rate and the number of previous failed IVF cycles across different maternal age groups at the time of oocyte retrieval (P = 0.45). Further analyses demonstrated a significant decline in both the sustained implantation rate (44.7% vs. 30%; P = 0.01) and the live birth rate (LBR) per single euploid blastocyst transferred (37.1% vs. 25%; P = 0.02) between the first and third frozen embryo transfer (FET) attempts. The cumulative sustained implantation rate and LBR after up to three consecutive single euploid ETs were 77.1% and 68.8%, respectively. Additionally, we observed that the LBR following the first transfer of a vitrified-warmed euploid blastocyst decreased significantly with increasing numbers of prior failed IVF attempts (45.3% vs. 35.8% vs. 27.6%; P = 0.04). To complement these findings, evidence from our umbrella review of randomized controlled trials evaluating interventions for RIF consistently supports the potential efficacy of immunomodulatory treatments. These include granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), peripheral blood mononuclear cells (PBMC), platelet-rich plasma (PRP), intralipid infusions, and intentional endometrial injury. The strength of evidence for their efficacy was rated as moderate to high, while the methodological quality of the included SRs was generally low, with substantial clinical heterogeneity. Conclusion: Despite the transfer of morphologically high-quality euploid embryos, LBRs declined with an increasing number of prior failed attempts, suggesting that factors beyond embryo chromosomal status potentially related to endometrial receptivity may contribute to implantation failure. Immunomodulatory interventions for RIF show a consistent direction of effect with moderate to high strength of evidence; however, interpretation remains limited by the low methodological quality and clinical heterogeneity of the supporting SRs.

Introducción: La infertilidad sigue siendo una preocupación de salud global y, aunque las tecnologías de reproducción asistida han avanzado significativamente, muchos pacientes continúan experimentando fallos repetidos en la fertilización in vitro. El fallo recurrente de implantación representa un importante desafío clínico, sin una causa claramente definida, ya sea relacionada con el embrión, el endometrio, ambos o ninguno, lo que plantea un importante dilema terapéutico. Objetivos: El objetivo general de esta tesis doctoral fue investigar el fallo recurrente de implantación como una entidad clínica distinta, explorar sus posibles causas, evaluar las intervenciones terapéuticas y analizar la influencia del efecto placebo en las intervenciones para el fallo recurrente de implantación. Con base en este objetivo, se formularon los siguientes tres objetivos específicos: (i) Investigar si el fallo recurrente de implantación es una entidad clínica distinta e identificar sus posibles causas. (ii) Evaluar la evidencia disponible sobre las intervenciones terapéuticas para el fallo recurrente de implantación. (iii) Analizar el papel del efecto placebo en las intervenciones terapéuticas para el fallo recurrente de implantación mediante un metaanálisis que evalúe la magnitud de la respuesta al placebo. Métodos: Se realizaron diferentes tipos de estudios epidemiológicos para responder estas preguntas. 1) Se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo para medir el rendimiento reproductivo de embriones euploides recolectados del mismo ciclo de punción ovárica a lo largo de transferencias embrionarias consecutivas. 2) Una revisión paraguas que evaluó la solidez de la evidencia de las intervenciones para el fallo recurrente de implantación a partir de revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorizados. 3) Una revisión paraguas de revisiones sistemáticas de ensayos controlados aleatorizados para estimar la magnitud del efecto placebo en los tratamientos adyuvantes utilizados en el fallo recurrente de implantación. Resultados: En nuestro estudio retrospectivo que evaluó los resultados tras la transferencia de embriones euploides, no encontramos asociación entre la tasa de euploidía materna y el número de ciclos previos fallidos de fertilización in vitro en los distintos grupos de edad materna al momento de la punción ovárica (P = 0.45). Análisis adicionales demostraron una disminución significativa tanto en la tasa de implantación sostenida (44.7% vs. 30%; P = 0.01) como en la tasa de nacidos vivos por blastocisto euploide único transferido (37.1% vs. 25%; P = 0.02) entre el primer y el tercer intento de transferencia de embriones congelados. Las tasas acumuladas de implantación sostenida y de nacidos vivos después de hasta tres transferencias consecutivas de un solo embrión euploide fueron del 77.1% y 68.8%, respectivamente. Además, observamos que la tasa de nacidos vivos tras la primera transferencia embrionaria disminuyó significativamente con el aumento del número de intentos previos fallidos de fertilización in vitro (45.3% vs. 35.8% vs. 27.6%; P = 0.04). Para complementar estos hallazgos, la evidencia de nuestra revisión paraguas de ensayos controlados aleatorizados que evaluaron intervenciones para el fallo recurrente de implantación respalda consistentemente la posible eficacia de tratamientos inmunomoduladores. Estos incluyen el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), células mononucleares de sangre periférica (PBMC), plasma rico en plaquetas (PRP), infusiones de intralípidos y lesión endometrial intencional. La solidez de la evidencia para su eficacia se calificó como de moderada a alta, mientras que la calidad metodológica de las revisiones sistemáticas incluidas fue generalmente baja, con una heterogeneidad clínica sustancial. Conclusión: A pesar de la transferencia de embriones euploides de alta calidad morfológica, la tasa de nacidos vivos disminuyó con un número creciente de intentos fallidos previos, lo que sugiere que factores más allá del estado cromosómico del embrión, potencialmente relacionados con la receptividad endometrial, pueden contribuir al fallo de implantación. Las intervenciones inmunomoduladoras para el fallo recurrente de implantación muestran una dirección de efecto consistente con una solidez de evidencia de moderada a alta; sin embargo, su interpretación sigue siendo limitada debido a la baja calidad metodológica y a la heterogeneidad clínica de las revisiones sistemáticas que las respaldan.