Vitamin D Inhibits IL-22 Production Through a Repressive Vitamin D Response Element in the il22 Promoter

Abstract

Th22 cells constitute a recently described CD4+ T cell subset defined by its production of interleukin (IL)-22. The action of IL-22 is mainly restricted to epithelial cells. IL-22 enhances keratinocyte proliferation but inhibits their differentiation and maturation. Dysregulated IL-22 production has been associated to some inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis and psoriasis. How IL-22 production is regulated in human T cells is not fully known. In the present study, we identified conditions to generate Th22 cells that do not co-produce IL-17 from naïve human CD4+ T cells. We show that in addition to the transcription factors AhR and RORγt, the active form of vitamin D3 (1,25(OH)2D3) regulates IL-22 production in these cells. By studying T cells with a mutated vitamin D receptor (VDR), we demonstrate that the 1,25(OH)2D3-induced inhibition of il22 gene transcription is dependent on the transcriptional activity of the VDR in the T cells. Finally, we identified a vitamin D response element (VDRE) in the il22 promoter and demonstrate that 1,25(OH)2D3-VDR directly inhibits IL-22 production via this repressive VDRE.

Las células Th22 constituyen un subconjunto de células T CD4+ descrito recientemente y definido por su producción de interleucina (IL)-22. La acción de la IL-22 se limita principalmente a las células epiteliales. La IL-22 potencia la proliferación de los queratinocitos, pero inhibe su diferenciación y maduración. La producción desregulada de IL-22 se ha asociado a algunas enfermedades inflamatorias de la piel, como la dermatitis atópica y la psoriasis. No se conoce del todo cómo se regula la producción de IL-22 en las células T humanas. En el presente estudio, identificamos las condiciones para generar células Th22 que no coproducen IL-17 a partir de células T CD4+ humanas vírgenes. Demostramos que, además de los factores de transcripción AhR y RORγt, la forma activa de la vitamina D3 (1,25(OH)2D3) regula la producción de IL-22 en estas células. Mediante el estudio de células T con un receptor de vitamina D (VDR) mutado, demostramos que la inhibición de la transcripción del gen il22 inducida por 1,25(OH)2D3 depende de la actividad transcripcional del VDR en las células T. Por último, identificamos un elemento de respuesta a la vitamina D (VDRE) en el promotor de il22 y demostramos que el 1,25(OH)2D3-VDR inhibe directamente la producción de IL-22 a través de este VDRE represor.