Immunoproteasomal processing of isoLG-adducted proteins is essential for hypertension

Abstract

Isolevuglandins (isoLGs) are highly reactive lipid peroxidation products that rapidly adduct to proteins, generating neoantigens that promote immune activation in hypertension. In this study, the authors investigate the role of immunoproteasomal processing in the handling of isoLG-adducted proteins and its contribution to blood pressure elevation. Using genetic and pharmacological approaches in experimental models of hypertension, they demonstrate that efficient immunoproteasomal activity is required for antigen processing and subsequent activation of adaptive immune responses. Disruption of immunoproteasome function attenuated hypertension, reduced vascular and renal inflammation, and limited immune cell infiltration, indicating that defective processing of isoLG-modified proteins dampens pathogenic immune signaling. These findings identify the immunoproteasome as a critical mediator linking oxidative stress, antigen presentation, and immune-driven hypertension, highlighting its potential as a therapeutic target.

Las isolevuglandinas (isoLGs) son productos altamente reactivos de la peroxidación lipídica que se unen rápidamente a proteínas, generando neoantígenos capaces de activar respuestas inmunitarias implicadas en la hipertensión. En este trabajo se analiza el papel del procesamiento inmunoproteasómico de proteínas aductadas con isoLG y su contribución a la elevación de la presión arterial. Mediante aproximaciones genéticas y farmacológicas en modelos experimentales de hipertensión, se demuestra que una actividad inmunoproteasómica eficiente es necesaria para el procesamiento antigénico y la posterior activación de la respuesta inmune adaptativa. La alteración de la función del inmunoproteasoma atenúa la hipertensión, reduce la inflamación vascular y renal y limita la infiltración de células inmunes, lo que sugiere que un procesamiento defectuoso de las proteínas modificadas por isoLG disminuye la señalización inmunopatogénica. En conjunto, estos resultados identifican al inmunoproteasoma como un elemento clave que conecta el estrés oxidativo, la presentación antigénica y la hipertensión mediada por mecanismos inmunitarios y lo señalan como una posible diana terapéutica.