Myeloid-Specific JAK2 Contributes to Inflammation and Salt Sensitivity of Blood Pressure

Abstract

Salt sensitivity of blood pressure represents a clinically relevant phenotype associated with increased cardiovascular risk, yet its underlying immunological mechanisms remain incompletely defined. In this study, Saleem et al. investigate the role of myeloid-specific Janus kinase 2 (JAK2) signaling in mediating inflammation and salt-sensitive hypertension. Using a combination of bulk and single-cell transcriptomic analyses in human monocytes and antigen-presenting cells exposed to high sodium conditions, together with a rigorously phenotyped inpatient salt-loading and depletion protocol, the authors demonstrate that high salt intake upregulates the JAK2/STAT3/SMAD3 signaling axis while downregulating its inhibitory regulators, including SOCS proteins. These transcriptional changes closely mirror dynamic blood pressure responses in salt-sensitive, but not salt-resistant, hypertensive individuals. Complementary mechanistic studies in mice with conditional deletion of JAK2 in CD11c⁺ myeloid cells reveal that loss of JAK2 confers protection against salt-induced hypertension, renal immune cell infiltration, oxidative stress, and fibrosis. Mechanistically, JAK2 activation promotes downstream STAT3 and SMAD3 phosphorylation, leading to increased production of isolevuglandins and proinflammatory cytokines such as interleukin-6, which in turn drive T-cell activation and the secretion of prohypertensive cytokines. Collectively, these findings identify myeloid JAK2 signaling as a central regulator of salt-sensitive blood pressure and suggest this pathway as a potential diagnostic and therapeutic target in human hypertension.

La sensibilidad a la sal de la presión arterial constituye un fenotipo clínicamente relevante asociado a un mayor riesgo cardiovascular, cuyos mecanismos inmunológicos subyacentes no están completamente esclarecidos. En este trabajo, Saleem y colaboradores analizan el papel de la señalización de la Janus quinasa 2 (JAK2) específica de células mieloides en la inflamación y en el desarrollo de hipertensión sensible a la sal. Mediante análisis transcriptómicos de tipo bulk y de célula única en monocitos humanos y células presentadoras de antígeno expuestas a concentraciones elevadas de sodio, junto con un protocolo clínico riguroso de sobrecarga y depleción salina en pacientes hipertensos, los autores demuestran que la ingesta elevada de sal induce la activación del eje JAK2/STAT3/SMAD3 y la inhibición de sus reguladores negativos, como las proteínas SOCS. Estas alteraciones transcriptómicas se correlacionan estrechamente con los cambios dinámicos de la presión arterial en individuos con hipertensión sensible a la sal, pero no en sujetos resistentes a la sal. De forma complementaria, los estudios mecanísticos en un modelo murino con deleción condicional de JAK2 en células mieloides CD11c⁺ muestran que la ausencia de JAK2 protege frente a la hipertensión inducida por sal, reduce la infiltración inmune renal, el estrés oxidativo y la fibrosis. Desde un punto de vista mecanístico, la activación de JAK2 favorece la fosforilación de STAT3 y SMAD3, promoviendo la generación de isolevuglandinas y la producción de citocinas proinflamatorias como la interleucina-6, lo que conduce a la activación de linfocitos T y a la liberación de citocinas prohipertensivas. En conjunto, estos resultados identifican la señalización de JAK2 en células mieloides como un regulador clave de la sensibilidad a la sal de la presión arterial y señalan esta vía como una potencial diana diagnóstica y terapéutica en la hipertensión humana.