Revisión bibliográfica sobre dinámica molecular. Modelización, algoritmos y aplicaciones

Abstract

This Final Degree Project has focused on the study of molecular dynamics (MD), a computational technique that enables the modeling of atomic and molecular systems based on their interactions. Throughout the project, a comprehensive analysis of this methodology has been carried out, covering everything from its theoretical foundations to its various practical applications, with particular attention to the algorithmic tools used in simulations. First, the historical and scientific context in which molecular dynamics emerged has been introduced, from the pioneering experiments of Alder and Wainwright in the 1950s, through the fundamental contributions of Rahman and Verlet, to the technological advances that enabled the application of these methods to the study of complex biological systems and materials using high-performance computing (HPC) and graphics processing units (GPUs). In summary, the milestones that allowed the transition from simple hard-sphere gas simulations to advanced simulations of proteins, solvents, or crystalline networks have been identified, consolidating molecular dynamics as a key tool in materials science, biophysics, and molecular design. Next, the project addresses the foundations of classical and statistical mechanics that form the basis of simulations. On one hand, it analyzes how Newton’s laws lead to the equations of motion governing the evolution of a particle system. These equations allow the problem to be formulated as a Hamiltonian system, whose mathematical structure imposes certain properties that must be respected by numerical algorithms. One of the most relevant is symplecticity—a property that must be preserved by integration methods to ensure physically coherent long-term simulations. In this context, the Verlet algorithm and its variants have been studied, highlighting their ability to conserve system energy over time and their numerical stability compared to non-symplectic methods such as the Euler integrator. The importance of selecting an appropriate integration step to ensure both stability and accuracy has also been discussed. On the other hand, the role of interaction potentials in molecular dynamics has been analyzed, particularly classical force fields. These models approximate intermolecular forces through terms representing bonds, angles, torsions, as well as Van derWaals and electrostatic interactions. It has been emphasized how the choice of force field directly affects the precision and applicability of the simulation, making proper parametrization essential to faithfully represent the studied systems. Additionally, the importance of the level of detail with which the system is represented has been highlighted, addressing the trade-off between accuracy and computational cost. An essential part of the work has been the discussion of the different thermodynamic ensembles (NVE, NVT, NPT) and how they are implemented in practice through the use of thermostats and barostats. The most commonly used methods have been examined, such as the Berendsen and Nosé-Hoover thermostats, explaining their advantages, limitations, and their impact on the system’s dynamics and statistics. Regarding barostats, the functioning of the Berendsen and Parrinello-Rahman methods has been explained, the latter being especially useful in simulations of materials under stress. Subsequently, the issue of simulation initialization has been addressed, highlighting the importance of performing a prior energy minimization step to avoid artificial configurations with high energies or particle overlaps. This step relies on optimization methods, such as gradient descent or conjugate gradient, which allow for the identification of stable configurations corresponding to local minima on the potential energy surface. In complex systems, where this surface presents multiple local minima, the role of metaheuristics has been emphasized as tools to escape from these minima and approach the global minimum. In this context, Monte Carlo methods such as the Metropolis algorithm have also been introduced, offering an alternative to molecular dynamics by generating random system configurations based on probabilistic criteria. A key aspect addressed in the project has been the use of reduced units in simulations. This technique allows physical quantities to be expressed in a dimensionless form by using characteristic parameters of the system as scaling factors. This not only simplifies the physical expressions used but also improves numerical stability and facilitates comparison between different simulations. Furthermore, it allows code generalization, since results can later be rescaled to real physical units if desired. Finally, a pseudo-algorithm has been designed to perform a molecular dynamics simulation using this unit system. The great potential of molecular dynamics in real-world applications is also highlighted. Its uses in materials science, computational chemistry, structural biology, and particularly in drug design have been discussed. In the latter field, simulations help understand ligandprotein binding, evaluate the stability of molecular complexes, and investigate interactions at the atomic level. These capabilities are essential to accelerate the discovery of new treatments for diseases such as cancer, HIV, and neurodegenerative disorders. Finally, the project dedicates a section to the current limitations of molecular dynamics. It analyzes how computational scalability remains a challenge, especially for large or longduration simulations. It also points out the inability of classical force fields to accurately describe quantum phenomena, which has motivated the development of hybrid approaches such as the QM/MM method. Based on these limitations, several opportunities for improvement are identified, focusing on the application of artificial intelligence techniques, the integration of multiscale methods, and the exploitation of high-performance architectures—thus reflecting the great potential of molecular dynamics. In summary, this work provides an overview of molecular dynamics, covering its theoretical foundations, computational methods, techniques for regulating thermodynamic conditions, optimization strategies, and major applications in modern science. It concludes that, despite its limitations, molecular dynamics is a fundamental tool for studying complex systems at the atomic scale, with significant room for advancement.

Este Trabajo Fin de Grado se ha centrado en el estudio de la dinámica molecular (MD), una técnica computacional que permite modelar sistemas atómicos y moleculares a partir de sus interacciones. A lo largo del trabajo, se ha llevado a cabo un análisis exhaustivo de esta metodología, abordando desde sus fundamentos teóricos hasta sus distintas aplicaciones prácticas, con especial atención a las herramientas algorítmicas empleadas en las simulaciones. En primer lugar, se ha introducido el contexto histórico y científico en el que surge la dinámica molecular, desde los experimentos pioneros de Alder y Wainwright en los años 50, pasando por las contribuciones fundamentales de Rahman y Verlet, hasta los avances tecnológicos que posibilitaron la aplicación de estos métodos al estudio de sistemas biológicos complejos y materiales mediante el uso de ordenadores de alto rendimiento (HPC) y unidades de procesamiento gráfico (GPUs). En resumen, se han identificado los hitos que permitieron pasar de simulaciones simples de gases duros a simulaciones avanzadas de proteínas, disolventes o redes cristalinas, consolidando la dinámica molecular como una herramienta clave en ciencia de materiales, biofísica y diseño molecular. Seguidamente, el trabajo aborda los fundamentos de la mecánica clásica y estadística que sustentan las simulaciones. Por un lado, se ha analizado cómo, a partir de las leyes de Newton, se establecen las ecuaciones de movimiento que gobiernan la evolución de un sistema de partículas. Estas ecuaciones permiten formular el problema como un sistema hamiltoniano, cuya estructura matemática impone ciertas propiedades que deben ser respetadas por los algoritmos numéricos. Una de las más relevantes es la simplecticidad, propiedad que debe preservarse en los métodos de integración para garantizar una simulación físicamente coherente a largo plazo. En este contexto, se han estudiado el algoritmo de Verlet y sus variantes, destacando su capacidad para conservar la energía del sistema a largo plazo y su estabilidad numérica frente a otros métodos no simplécticos como el integrador de Euler. Asimismo, se ha explicado la importancia de seleccionar un paso de integración adecuado para asegurar tanto la estabilidad como la precisión de la simulación. Por otro lado, se ha analizado el papel de los potenciales de interacción en dinámica molecular, en particular los campos de fuerza clásicos. Estos modelos permiten aproximar las fuerzas intermoleculares mediante términos que representan enlaces, ángulos, torsiones, así como interacciones de Van der Waals y electrostáticas. Se ha destacado cómo la elección del campo de fuerza condiciona directamente la precisión y aplicabilidad de la simulación, siendo imprescindible una parametrización adecuada para representar con fidelidad los sistemas estudiados. Además, se ha puesto de manifiesto la importancia del nivel de detalle con el que se representa el sistema, abordando el trade-off entre precisión y coste computacional. Una parte esencial del trabajo ha sido la discusión de los diferentes colectivos termodinámicos (NVE, NVT, NPT) y cómo se implementan en la práctica mediante el uso de termostatos y barostatos. Se ha profundizado en los métodos más utilizados, como los termostatos de Berendsen y Nosé-Hoover, explicando sus ventajas, limitaciones y su impacto sobre la dinámica y la estadística del sistema. En el caso de los barostatos, se ha explicado el funcionamiento del método de Berendsen y del método de Parrinello-Rahman, este último especialmente útil en simulaciones de materiales sometidos a tensiones. Posteriormente, se ha abordado el problema de la inicialización de las simulaciones, destacando la importancia de realizar una etapa previa de minimización de energía para evitar configuraciones artificiales con altas energías o solapamientos entre partículas. Esta etapa se basa en métodos de optimización, como el descenso por gradiente o el gradiente conjugado, que permiten encontrar configuraciones estables correspondientes a mínimos locales de la superficie de energía potencial. En sistemas complejos, donde dicha superficie presenta múltiples mínimos locales, se ha resaltado el papel de las metaheurísticas como herramientas para escapar de estos mínimos y aproximarse al mínimo global. En este contexto, también se han presentado los métodos de Monte Carlo, como el algoritmo de Metropolis, los cuales ofrecen una alternativa a la dinámica molecular al generar configuraciones aleatorias del sistema según criterios probabilísticos. Un aspecto clave tratado en el trabajo ha sido el uso de unidades reducidas en las simulaciones. Esta técnica permite expresar las magnitudes físicas de forma adimensional, utilizando como escala parámetros característicos del sistema. Esto no solo simplifica las expresiones físicas empleadas, sino que también mejora la estabilidad numérica y facilita la comparación entre diferentes simulaciones. Además, permite generalizar el código, ya que los resultados pueden reescalarse posteriormente a unidades físicas reales si se desea. Finalmente, se ha diseñado un pseudo-algoritmo que realiza una simulación de dinámica molecular que pone en práctica este sistema de unidades. A continuación, se señala el gran potencial de la dinámica molecular en aplicaciones reales. Se han comentado sus usos en ciencia de materiales, química computacional, biología estructural y, en particular, en el diseño de fármacos. En este último ámbito, se ha discutido cómo las simulaciones permiten entender el acoplamiento entre ligandos y proteínas, evaluar la estabilidad de complejos moleculares e investigar las interacciones a nivel atómico. Estas capacidades son fundamentales para acelerar el descubrimiento de nuevos tratamientos frente a enfermedades como el cáncer, el VIH o enfermedades neurodegenerativas. Finalmente, el trabajo dedica una sección a las limitaciones actuales de la dinámica molecular. Se ha analizado cómo la escalabilidad computacional continúa siendo un desafío, especialmente en simulaciones de gran tamaño o de larga duración temporal. También se ha señalado la incapacidad de los campos de fuerza clásicos para describir con precisión fenómenos de naturaleza cuántica, lo que ha motivado el desarrollo de enfoques híbridos como el método QM/MM. A partir de estas limitaciones, se identifican diversas oportunidades de mejora, centradas en la aplicación de técnicas de inteligencia artificial, integración de métodos multiescala y en el aprovechamiento de arquitecturas de alto rendimiento, reflejando así el gran potencial de la dinámica molecular. En resumen, este trabajo ofrece una visión general de la dinámica molecular, abarcando sus bases teóricas, sus métodos computacionales, las técnicas para regular condiciones termodinámicas, las estrategias de optimización y las principales aplicaciones en ciencia moderna. Se concluye que, pese a sus limitaciones, la dinámica molecular es una herramienta fundamental para el estudio de sistemas complejos a escala atómica, con un amplio margen de mejora.