Papel de PARP-1 en el adenocarcinoma de colon

Abstract

Poli(ADP-ribosa)polimerasa tipo 1 (PARP-1) se ha relacionado con la progresión de varios tipos de cáncer. Recientemente, en estudios previos realizados en nuestro laboratorio, hemos observado que PARP-1 influye en la progresión tumoral en el cáncer colorrectal (CCR) a través de la regulación de las células madre cancerígenas (CMCs) de forma dependiente de p53. En este estudio, proponemos que el óxido nítrico (NO) producido por la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) podría actuar como mediador. Se evaluó la expresión de iNOS en una cohorte de pacientes utilizada previamente para analizar los efectos de PARP-1 en CCR en relación con el estado de p53. También se desarrolló un modelo in vitro en el que PARP-1 se sobreexpresaba de forma estable. En los pacientes con CCR, la expresión de iNOS se correlacionó con el grado de diferenciación y con una alta expresión de marcadores de CMCs, aunque solo en tumores p53 de tipo salvaje, como se había encontrado previamente para PARP-1. In vitro, la sobreexpresión de PARP-1 indujo un mayor crecimiento y pluripotencialidad en las células p53 de tipo salvaje, mientras que ejerció el efecto opuesto en los casos con p53 mutado, como se esperaba. El tratamiento con 1400 W, un inhibidor selectivo de iNOS, o el silenciamiento del gen, contrarrestaron los efectos de la PARP-1 tanto en células con p53 de tipo salvaje como en células con p53 mutado. Dado que se ha demostrado el desarrollo de resistencia tras el tratamiento con inhibidores de la PARP-1, la iNOS podría considerarse una nueva diana terapéutica en el CCR, aunque sólo en pacientes con tumores con p53 de tipo salvaje.