Assessing untargeted metabolomics for detection of diagnostic and prognostic biomarkers in the medical oncology practice

Abstract

Cancer remains a major global health concern, responsible for over 19 million new cases and nearly 10 million deaths annually. Breast cancer (BC) is the most commonly diagnosed cancer in women, while colorectal cancer (CRC) ranks third worldwide. Despite substantial advancements in research, these diseases continue to pose significant challenges, due to their molecular heterogeneity and varied clinical outcomes. Precision medicine has transformed cancer care by enabling more personalized therapies. However, there still exists an unmet need for enhanced diagnostic and prognostic tools, particularly for managing advanced disease, recurrence and treatment resistance. One promising solution is the identification of circulating biomarkers through metabolomics, which provides insights into disease mechanisms and offers new candidate biomarkers for early detection of residual disease and prediction to treatment response. This approach will enhance precision oncology and improve clinical decisionmaking. This thesis aimed to analyse the metabolomic profiles of BC and CRC using untargeted metabolomics to discover metabolites in plasma that could be applied as potential biomarkers in clinical practice. To achieve this, we utilized liquid chromatography (LC) methods coupled to high-resolution mass spectrometry (HRMS). This high-resolution technique facilitated comprehensive metabolite detection, deepening our understanding of cancer biology. Our research resulted in three original studies that demonstrated the ability of untargeted LC-HRMS-based metabolomics to identify potential cancer biomarkers in the following clinical contexts: 1) metabolomic differentiation of BC subtypes, 2) BC subtype-specific metabolomic changes in response to neoadjuvant chemotherapy, and 3) CRC metabolomics-based prediction of recurrence and survival following liver metastasis resection. These findings underscore the value of metabolomics in distinguishing cancer subtypes, predicting therapeutic outcomes, and improving postsurgical prognosis. In conclusion, this work establishes untargeted metabolomics as a powerful tool for cancer biomarker discovery, laying the groundwork for integrating metabolomic data into future molecular models to guide personalized cancer treatment, making metabolomic profiling a valuable resource in medical oncology practice.

El cáncer es una constante amenaza contra la salud global, con más de 19 millones de casos nuevos y casi 10 millones de muertes anuales. El cáncer de mama (CM) es el tipo más común entre las mujeres, mientras que el cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tumor más prevalente a nivel mundial. A pesar de los avances en investigación, estas enfermedades presentan grandes desafíos debido a su heterogeneidad molecular y la diversidad en la respuesta terapéutica. La medicina de precisión ha transformado la clínica del cáncer, permitiendo terapias más personalizadas; sin embargo, aún existe una necesidad insatisfecha de herramientas diagnósticas y pronósticas para manejar pacientes con enfermedad avanzada, con recurrencias y resistencia a los tratamientos. Una solución prometedora es la identificación de biomarcadores mediante metabolómica, la cual ofrece información sobre los mecanismos moleculares de la enfermedad, permitiendo la detección temprana de enfermedad residual y la predicción de la respuesta al tratamiento. Este enfoque mejorará la toma de decisiones clínicas en la práctica habitual. El objetivo principal de esta tesis es el de analizar los perfiles metabolómicos del CM y el CCR, utilizando metabolómica no dirigida para descubrir metabolitos en plasma que puedan aplicarse como potenciales biomarcadores en la práctica clínica. Para ello, utilizamos métodos diferentes de cromatografía líquida acoplados a espectrometría de masas de alta resolución. Esta estrategia facilita la detección de una amplia gama de entidades moleculares, lo que permite profundizar en el entendimiento de la biología del cáncer. Como resultado, presentamos tres estudios originales que demuestran la capacidad de la metabolómica no dirigida para identificar posibles biomarcadores de cáncer en los siguientes contextos clínicos: 1) diferenciación metabolómica de los subtipos del CM, 2) cambios metabolómicos en respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en el CM, y 3) predicción, mediante metabolómica, de la recurrencia y supervivencia del CCR tras la resección de metástasis hepáticas. En conclusión, se establece la metabolómica no dirigida como una herramienta valiosa para el descubrimiento de biomarcadores en cáncer, sentando las bases para la integración de los datos metabolómicos en futuros modelos moleculares que guíen el tratamiento personalizado, convirtiendo el perfilado metabolómico en un nuevo recurso para la oncología médica de precisión.