Caracterización electrofisiológica del sustrato de las arritmias ventriculares en la miocardiopatía de ventrículo izquierdo con base genética de alto riesgo

Abstract

ANTECEDENTES: Entre las miocardiopatías hereditarias que afectan al ventrículo izquierdo (VI), cursen o no con dilatación de este, algunos genotipos presentan un riesgo arrítmico significativamente alto, que se manifiesta como una elevada predisposición a muerte súbita cardiaca por arritmias ventriculares. Entre estas arritmias es de especial importancia la taquicardia ventricular monomórfica sostenida (TVMS), que por carácter reentrante es especialmente atractiva para el mapeo y tratamiento mediante ablación con catéter. No obstante, la localización precisa y el perfil electrofisiológico de este sustrato no se han determinado para los distintos genotipos. MÉTODOS: Se reclutaron pacientes con diagnóstico confirmado de miocardiopatía arritmogénica con afectación del VI, asociada a variantes genéticas patogénicas, que habían sido sometidos a un estudio electrofisiológico (EEF) para ablación de TVMS. La cohorte fue seleccionada de 17 centros especializados en Europa y Estados Unidos. Se evaluaron los datos del EEF, las pruebas de imagen cardiaca multimodal y los resultados post-ablación, así como el seguimiento a largo plazo. RESULTADOS: Se incluyeron 71 pacientes (edad media de 49.6 años Q1-Q3 [40-60], 76% hombres). Se dividieron en cuatro grupos según el tipo de proteína cardiaca afectada por la variante genética: desmosomales (DSP, PKP2, DGS2 y DSC2), membrana nuclear (LMNA y TMEM43), citoesqueleto (FLNC y DES) y retículo sarcoplásmico (PLN). Los genes desmosomales, TMEM43 y PLN se asociaron con una afectación biventricular, mientras que en las variantes en LMNA y en genes del citoesqueleto la afectación exclusiva del VI fue más frecuente (p=0.001). La localización anatómica del sustrato electrofisiológico de las TVMS fue significativamente diferente según el genotipo (p=0.005). Los pacientes con variantes en DSP y en los genes del citoesqueleto presentaron TVMS con morfología de bloqueo de rama derecha, cuyo origen se identificó en los segmentos inferolaterales del VI. En contraste, el resto de genes desmosomales (PKP2 y DSG2), junto con TMEM43, mostraron TVMS con morfología de bloqueo de rama izquierda y el sustrato se encontró predominantemente en el ventrículo derecho. Finalmente, los pacientes con variantes en LMNA presentaron TVMS de ambas morfologías y el sustrato se localizó principalmente en el septo interventricular. Durante un seguimiento de 26 meses Q1-Q3 [10.6-65], el 27% de los pacientes experimentaron recurrencia de la TVMS clínica, con diferencias significativas entre genotipos (logrank p=0.016). Los pacientes con variantes en genes de la membrana nuclear demostraron la tasa de recurrencia más alta en comparación con los genes desmosomales (HR 4.56, 95% CI [1.5 - 13.8]). CONCLUSIONES: La localización topográfica del sustrato de las TVMS en pacientes con miocardiopatías hereditarias del VI muestra una correlación estrecha con el genotipo subyacente, la morfología electrocardiográfica y la tasa de recurrencia. En particular, los pacientes con variantes en genes de la membrana nuclear presentan una tasa de recurrencia significativamente mayor en comparación con aquellos que tienen variantes en genes desmosomales. Estos hallazgos permiten el diseño de estrategias terapéuticas específicas no solo por fenotipo, sino por genotipo de base, avanzando hacia una medicina de precisión en el manejo de la miocardiopatía arritmogénica.

BACKGROUND: Among inherited cardiomyopathies involving the left-ventricle (LV), whether dilated or not, certain genotypes carry a well-established arrhythmic risk, notably manifested as sustained monomorphic ventricular tachycardia (SMVT). Nonetheless, the precise localization and electrophysiological profile of this substrate remain undisclosed across different genotypes. METHODS: Patients diagnosed with cardiomyopathy and LV involvement due to high-risk genetic variants and SMVT treated by electrophysiological study (EPS) were recruited from 17 European/US American centers. EPS, imaging and long-term clinical outcomes data after ablation were assessed in relation to genotype. RESULTS: Seventy-one patients were included (49.6 Q1-Q3 [40-60] years, 76% male). They were divided into four groups according to the affected protein: desmosomal (DSP, PKP2, DGS2 & DSC2), nuclear membrane (LMNA & TMEM43), cytoskeleton (FLNC & DES) and sarcoplasmic-reticulum (PLN). Desmosomal genes, TMEM43 and PLN were associated with biventricular disease, while variants in LMNA and cytoskeleton genes had predominant LV involvement (p=0.001). The location of the clinical-SMVT substrate was significantly different based on genotype (p=0.005). DSP and cytoskeleton genes presented SMVTs with rightbundle- branch-block morphology which origin was identified in the inferolateral segments of the LV. The other desmosomal genes (PKP2&DSG2), along with TMEM43, showed SMVTs with left-bundle-branch-block morphology and predominantly right ventricular substrate. In contrast, LMNA substrate was mainly observed in the interventricular septum. During a median of 26 Q1-Q3 [10.6-65] months, 27% of patients experienced recurrences of the clinical-SMVT with differences between genotypes (log-rank 0.016). Nuclear membrane genes demonstrated the highest recurrence rate compared to desmosomal genes (HR 4.56, 95% CI [1.5 - 13.8]). CONCLUSIONS: The anatomical substrate of SMVTs shows a strong correlation with the underlying genotype, electrocardiographic morphology, and recurrence rate. Particularly, patients with nuclear membrane gene variants have a significantly higher recurrence rate compared to those with desmosomal gene variants. These findings allow a precision medicine in left inherited cardiomyopathies by designing a genotyped tailored therapeutical strategy.