Polimorfismos genéticos relacionados con autofagia y su impacto en el diagnóstico, pronóstico y supervivencia en pacientes afectos de adenocarcinoma ductal de páncreas

Abstract

El cáncer de páncreas (CP) es una enfermedad devastadora. La neoplasia maligna más común en el páncreas es el adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) que se origina en el epitelio que recubre los ductos pancreáticos encargados del transporte de los jugos pancreáticos hacia el intestino para la digestión de los alimentos. El ADP engloba al 85-90% de las neoplasias malignas del páncreas por lo que es común que en la literatura se utilice el término general de “cáncer de páncreas” como sinónimo de esta entidad. La media de edad al diagnóstico se sitúa en torno a los 70 años, aunque aproximadamente un 10% de los casos se diagnostican antes de los 50 años. En los últimos años se ha apreciado una ligera tendencia al aumento de la incidencia, probablemente en relación con el envejecimiento poblacional, aunque en la mayoría de los casos no se puede identificar una causa subyacente determinante. El tratamiento de la enfermedad localizada se basa en la cirugía, la cual puede requerir la extirpación total o parcial del páncreas, así como de algunas estructuras adyacentes, como el duodeno, los ganglios linfáticos o elementos vasculares. Sin embargo, la mayoría de los casos se van a diagnosticar en etapas avanzadas, donde la quimioterapia es la única herramienta disponible. Existen diferentes regímenes de poli o monoquimioterapia destinados a controlar el crecimiento tumoral y prolongar los intervalos libres de progresión y la supervivencia global (SG). No obstante, la supervivencia de esta enfermedad a los 5 años del diagnóstico se estima en torno al 10%. Son múltiples las alteraciones moleculares encontradas en los pacientes afectos de CP. Entre ellas, se ha establecido que la vía de la autofagia juega un papel fundamental, ya que es un proceso que, aunque generalmente se activa en respuesta a ciertos estímulos como la hipoxia o la ausencia de nutrientes, en las células tumorales puede además controlar procesos como la obtención de energía, la proliferación y supervivencia celular o incluso la respuesta a terapias citotóxicas, determinando así la supervivencia de los pacientes. El interés sobre el impacto de la autofagia en el ADP ha aumentado durante los últimos años ya que se ha comprobado que puede determinar el desarrollo del ADP, afectar al pronóstico y la respuesta a muchos de los fármacos utilizados actualmente para tratar la enfermedad afectan a esta vía. Dado que la autofagia es un factor determinante en la tumorogénesis, es preciso establecer si la existencia de marcadores genéticos en esta vía puede actuar como biomarcador del riesgo a desarrollar ADP. Es un campo de experimentación por explorar hoy en día y que podría conllevar la identificación de marcadores predictivos. Con el objetivo de avanzar en este campo, se ha realizado un estudio exhaustivo de 55.583 variantes genéticas en 234 genes relacionados con la autofagia (Tabla Suplementaria 1, Anexos) en tres grandes cohortes europeas independientes, que incluyeron 12.754 casos de ADP y 324.926 controles. El metaanálisis de estas poblaciones identificó, por primera vez, la asociación de la variante BIDrs9604789 con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad (OR=1.31, p=9,67×10⁻⁶). Además, confirmó la asociación de las variantes TP63rs1515496 y TP63rs35389543 con el riesgo de ADP (OR=0,89, p=6,27×10⁻⁸ y OR=1,16, p=2,74×10⁻⁵). Aunque se sabe que BID induce la autofagia y TP63 promueve el crecimiento celular, la motilidad y la invasión, también encontramos que los portadores del alelo TP63rs1515496G tenían un mayor número de células T reguladoras FOXP3+ Helios+ y CD45RA+ (p=7,6710-4 y p=1,5610-3, respectivamente), así como una disminución en los niveles de células T reguladoras CD4+ (p=7,8610-4). En conclusión, este estudio identifica a BID como un nuevo locus de susceptibilidad para ADP y confirma estudios previos que sugieren que el gen TP63 está involucrado en el desarrollo de ADP. Este estudio también sugiere nuevos mecanismos patogénicos del locus TP63 en ADP.

Pancreatic cancer (PC) is a devastating disease. The most common malignant neoplasm in the pancreas is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), which originates in the epithelium lining the pancreatic ducts responsible for transporting pancreatic juices to the intestine for digestion. PDAC encompasses 85-90% of malignant neoplasms of the pancreas, so it is common in literature to use the general term "pancreatic cancer" as a synonym for this entity. The average age at diagnosis is around 70 years, although approximately 10% of cases are diagnosed before the age of 50. In recent years, a slight increasing trend in incidence has been observed, likely related to the aging population, although in most cases, no specific underlying cause has been identified. Treatment for localized disease is based on surgery, which may involve total or partial removal of the pancreas, as well as adjacent structures such as the duodenum, lymph nodes, or vascular elements. However, the majority of cases are diagnosed in advanced stages, where chemotherapy is the only available option. Various poly or monotherapy regimens are employed to control tumour growth and extend progression-free intervals and overall survival. Nevertheless, the 5-year survival rate for this disease is estimated to be around 10%. Multiple molecular alterations have been found in patients with PC. Among them, the autophagy pathway has been established to play a crucial role. While autophagy is generally activated in response to stimuli such as hypoxia or nutrient deprivation, in tumour cells, it can also control processes such as energy acquisition, cell proliferation and survival, or even the response to cytotoxic therapies, thereby influencing patient survival. Interest in the impact of autophagy on PDA has increased in recent years, as it has been shown to influence PDA development, prognosis, and response to many of the drugs currently used to treat the disease. Given that autophagy is a key factor in tumorigenesis, it is necessary to establish whether genetic markers in this pathway can act as biomarkers for the risk of developing PDA. This remains an unexplored field of research that could lead to the identification of predictive markers. With the aim of advancing this field, a comprehensive study of 55.583 genetic variant in 234 autophagy-related genes has been conducted across three large independent European cohorts, which included 12.754 PDAC cases and 324.926 controls. The meta-analysis of these populations identified, for the first time, the association of the BIDrs9604789 variant with an increased risk of developing the disease (OR=1,31, p=9,67×10-⁶). In addition, it confirmed the association of the TP63rs1515496 and TP63rs35389543 variants with risk of PDAC (OR=0,89, p=6,27×10-⁸ and OR=1,16, p=2,74×10-⁵). Although BID is known to induce autophagy and TP63 promotes cell growth, motility and invasion, we also found that carriers of the TP63rs1515496G allele had increased numbers of FOXP3+ Helios+ and CD45RA+ regulatory T cells (p=7,67×10-4 and p=1,56×10-3, respectively), as well as decreased levels of CD4+ regulatory T cells (p=7,86×10-4). In conclusion, this study identifies BID as a new susceptibility locus for PDAC and confirms previous studies suggesting that the TP63 gene is involved in the development of PDAC. This study also suggests new pathogenic mechanisms of the TP63 locus in PDAC.