Ubiquinol-10 ameliorates mitochondrial encephalopathy associated with CoQ deficiency

Abstract

La deficiencia de coenzima Q10 (CoQ10) (MIM 607426) causa un síndrome mitocondrial con una gran variabilidad en las manifestaciones clínicas. Los pacientes con deficiencia de CoQ10 muestran escasa respuesta a la suplementación oral con ubiquinona-10, con el mayor porcentaje de resultados no exitosos en pacientes con síntomas neurológicos (encefalopatía, ataxia cerebelosa o enfermedad multisistémica). El fracaso en el tratamiento con ubiquinona-10 puede deberse a su baja absorción y biodisponibilidad, lo cual podría mejorarse utilizando diferentes formulaciones farmacológicas.

En un modelo de ratón (Coq9(X/X)) con encefalopatía mitocondrial debido a la deficiencia de CoQ, hemos evaluado la suplementación oral con formulaciones solubles en agua de las formas reducida (ubiquinol-10) y oxidada (ubiquinona-10) de CoQ10. Nuestros resultados muestran que los niveles de CoQ10 aumentaron en todos los tejidos tras la suplementación con ubiquinona-10 o ubiquinol-10, siendo los niveles tisulares de CoQ10 más altos con ubiquinol-10 que con ubiquinona-10. Además, solo el ubiquinol-10 logró aumentar los niveles de CoQ10 en las mitocondrias del cerebro de los ratones Coq9(X/X).

En consecuencia, el ubiquinol-10 fue más eficiente que la ubiquinona-10 en aumentar el peso corporal de los animales, mejorar las actividades de los complejos de la cadena respiratoria dependientes de CoQ, y reducir la vacuolización, la astrogliosis y el daño oxidativo en el diencéfalo, el septo-estriado y, en menor medida, en el tronco encefálico. Estos resultados sugieren que las formulaciones solubles en agua de ubiquinol-10 podrían mejorar la eficacia de la terapia con CoQ10 en deficiencias primarias y secundarias de CoQ10, otras enfermedades mitocondriales y enfermedades neurodegenerativas.

Coenzyme Q10 (CoQ10) deficiency (MIM 607426) causes a mitochondrial syndrome with variability in the clinical presentations. Patients with CoQ10 deficiency show inconsistent responses to oral ubiquinone-10 supplementation, with the highest percentage of unsuccessful results in patients with neurological symptoms (encephalopathy, cerebellar ataxia or multisystemic disease). Failure in the ubiquinone-10 treatment may be the result of its poor absorption and bioavailability, which may be improved by using different pharmacological formulations. In a mouse model (Coq9(X/X)) of mitochondrial encephalopathy due to CoQ deficiency, we have evaluated oral supplementation with water-soluble formulations of reduced (ubiquinol-10) and oxidized (ubiquinone-10) forms of CoQ10. Our results show that CoQ10 was increased in all tissues after supplementation with ubiquinone-10 or ubiquinol-10, with the tissue levels of CoQ10 with ubiquinol-10 being higher than with ubiquinone-10. Moreover, only ubiquinol-10 was able to increase the levels of CoQ10 in mitochondria from cerebrum of Coq9(X/X) mice. Consequently, ubiquinol-10 was more efficient than ubiquinone-10 in increasing the animal body weight and CoQ-dependent respiratory chain complex activities, and reducing the vacuolization, astrogliosis and oxidative damage in diencephalon, septum-striatum and, to a lesser extent, in brainstem. These results suggest that water-soluble formulations of ubiquinol-10 may improve the efficacy of CoQ10 therapy in primary and secondary CoQ10 deficiencies, other mitochondrial diseases and neurodegenerative diseases.