Dysfunctional Coq9 protein causes predominant encephalomyopathy associated with CoQ deficiency

Abstract

La coenzima Q10 (CoQ(10)) o ubiquinona es un componente bien conocido de la cadena respiratoria mitocondrial. En humanos, la deficiencia de CoQ(10) causa un síndrome mitocondrial con una variabilidad inexplicada en las manifestaciones clínicas. Para intentar comprender esta heterogeneidad en los fenotipos clínicos, hemos generado un modelo de ratón Knockin Coq9 (R239X).

La ausencia de una proteína Coq9 funcional en ratones homocigotos mutantes Coq9 (Coq9(X/X)) provoca una reducción severa de la proteína Coq7 y, como consecuencia, una deficiencia generalizada de CoQ y acumulación de demetoxiubiquinona. El déficit de CoQ induce una alteración específica en el cerebro del rendimiento bioenergético mitocondrial, una disminución en el índice de control respiratorio, los niveles de ATP y la proporción ATP/ADP, así como una pérdida específica del complejo respiratorio I.

Estos efectos conducen a la muerte neuronal, desmielinización con vacuolización severa y astrogliosis en el cerebro de los ratones Coq9(X/X), que, como resultado, mueren entre los 3 y 6 meses de edad. Estos resultados sugieren que la inestabilidad del complejo I mitocondrial en el cerebro, como un evento primario, desencadena el desarrollo de encefalomiopatía mitocondrial asociada con la deficiencia de CoQ

Coenzyme Q10 (CoQ(10)) or ubiquinone is a well-known component of the mitochondrial respiratory chain. In humans, CoQ(10) deficiency causes a mitochondrial syndrome with an unexplained variability in the clinical presentations. To try to understand this heterogeneity in the clinical phenotypes, we have generated a Coq9 Knockin (R239X) mouse model. The lack of a functional Coq9 protein in homozygous Coq9 mutant (Coq9(X/X)) mice causes a severe reduction in the Coq7 protein and, as consequence, a widespread CoQ deficiency and accumulation of demethoxyubiquinone. The deficit in CoQ induces a brain-specific impairment of mitochondrial bioenergetics performance, a reduction in respiratory control ratio, ATP levels and ATP/ADP ratio and specific loss of respiratory complex I. These effects lead to neuronal death and demyelinization with severe vacuolization and astrogliosis in the brain of Coq9(X/X) mice that consequently die between 3 and 6 months of age. These results suggest that the instability of mitochondrial complex I in the brain, as a primary event, triggers the development of mitochondrial encephalomyopathy associated with CoQ deficiency.