Extrapineal melatonin: analysis of its subcellular distribution and daily fluctuations

Abstract

Estudiamos los niveles subcelulares de melatonina en la corteza cerebral y el hígado de ratas bajo varias condiciones. Los resultados muestran que los niveles de melatonina en la membrana celular, el citosol, el núcleo y las mitocondrias varían a lo largo de un ciclo de 24 horas, aunque estas variaciones no exhiben ritmos circadianos. La membrana celular tiene la mayor concentración de melatonina, seguida por las mitocondrias, el núcleo y el citosol.

La pinealectomía incrementó significativamente el contenido de melatonina en todos los compartimentos subcelulares, mientras que el tratamiento con luzindol tuvo poco efecto en los niveles de melatonina. La administración de 10 mg/kg de peso corporal de melatonina a ratas simuladas (sham-pinealectomizadas), pinealectomizadas o expuestas a luz continua aumentó el contenido de melatonina en todos los compartimentos subcelulares. Dosis de melatonina que varían entre 40 y 200 mg/kg de peso corporal incrementaron de manera dosis-dependiente la acumulación de melatonina en la membrana celular y el citosol, aunque las acumulaciones fueron 10 veces mayores en la primera que en el segundo.

Los niveles de melatonina en el núcleo y las mitocondrias alcanzaron una saturación con una dosis de 40 mg/kg de peso corporal; dosis más altas de melatonina inyectada no causaron una acumulación adicional de melatonina en estos orgánulos. Los resultados sugieren algún control sobre la acumulación extrapineal o la producción extrapineal de melatonina y respaldan la existencia de mecanismos reguladores en los orgánulos celulares, que evitan el equilibrio intracelular de esta indolamina. Al parecer, pueden mantenerse diferentes concentraciones de melatonina en distintos compartimentos subcelulares.

Los datos también parecen respaldar la necesidad de dosis altas de melatonina para obtener efectos terapéuticos. En conjunto, estos resultados aportan información que ayuda a explicar la fisiología y la farmacología de la melatonina.

We studied the subcellular levels of melatonin in cerebral cortex and liver of rats under several conditions. The results show that melatonin levels in the cell membrane, cytosol, nucleus, and mitochondrion vary over a 24-hr cycle, although these variations do not exhibit circadian rhythms. The cell membrane has the highest concentration of melatonin followed by mitochondria, nucleus, and cytosol. Pinealectomy significantly increased the content of melatonin in all subcellular compartments, whereas luzindole treatment had little effect on melatonin levels. Administration of 10 mg/kg bw melatonin to sham-pinealectomized, pinealectomized, or continuous light-exposed rats increased the content of melatonin in all subcellular compartments. Melatonin in doses ranging from 40 to 200 mg/kg bw increased in a dose-dependent manner the accumulation of melatonin on cell membrane and cytosol, although the accumulations were 10 times greater in the former than in the latter. Melatonin levels in the nucleus and mitochondria reached saturation with a dose of 40 mg/kg bw; higher doses of injected melatonin did not further cause additional accumulation of melatonin in these organelles. The results suggest some control of extrapineal accumulation or extrapineal production of melatonin and support the existence of regulatory mechanisms in cellular organelles, which prevent the intracellular equilibration of the indolamine. Seemingly, different concentrations of melatonin can be maintained in different subcellular compartments. The data also seem to support a requirement of high doses of melatonin to obtain therapeutic effects. Together, these results add information that assists in explaining the physiology and pharmacology of melatonin.