@misc{10481/97426,
year = {2024},
url = {https://hdl.handle.net/10481/97426},
abstract = {El tungstato de sodio (Na₂WO₄) es una molécula bioactiva con
múltiples propiedades, destacando su capacidad para regular la
homeostasis glucémica y favorecer la pérdida de peso. Sus efectos sobre
la glucosa se manifiestan en tejidos como el hígado, músculo y páncreas,
donde activa la vía MAPK/ERK, independientemente de la presencia de la
insulina [1].
En el músculo esquelético, el Na2WO4, al activar ERK1/2, aumenta
la expresión y translocación de GLUT4 e incrementa la síntesis de
proteínas, previniendo la degradación muscular [2, 3], lo que anima a
estudiar de nuevas aplicaciones terapéuticas.
Las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer,
Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica (ELA), están asociadas a la
resistencia a la insulina y alteraciones en el metabolismo de la glucosa. La
hiperglucemia crónica genera estrés oxidativo y daño mitocondrial,
acelerando la neurodegeneración. La desensibilización de los receptores
de insulina en el cerebro contribuye a la disfunción sináptica y la
progresión de estas patologías [4-6].
Una estrategia prometedora para combatir la neurodegeneración
es la estimulación de la plasticidad neuronal, regulada por vías de
señalización como PI3K/Akt y MAPK/ERK [7, 8], que activan factores de
transcripción clave como MEF2D. Este factor es crucial para la
supervivencia, diferenciación y plasticidad neuronal [9], y desempeña un
papel neuroprotector al inhibir la inflamación y proteger las neuronas
frente al daño por privación de oxígeno y glucosa [10, 11].
En esta Tesis Doctoral se han investigado los efectos del Na2WO4
en neuronas, enfocándose en su capacidad para promover la
diferenciación neuronal y su potencial neuroprotector. En cultivos
celulares de neuroblastoma de ratón (Neuro2a) y humano (SH-SY5Y), el
Na₂WO₄ promovió la diferenciación hacia neuritas colinérgicas,
deteniendo el ciclo celular en la fase G1/G0 mediante la activación de
PI3K/Akt y ERK1/2. Además, en células Neuro2a, el Na₂WO activó mTOR y
S6K, potenciando la síntesis proteica y aumentando la captación de
glucosa a través de GLUT3, proporcionando la energía y los recursos
biosintéticos necesarios para el crecimiento de neuritas. El Na₂WO₄ también aumentó los niveles de MEF2D mediante un
mecanismo postraduccional, prolongando su vida media. Las mutaciones
en los sitios de sumoilación de MEF2D anularon los efectos positivos del
Na₂WO₄ sobre su actividad transcripcional. Además, el Na₂WO₄ mostró
efectos neuroprotectores frente a productos avanzados de glicación
(AGEs), que reducen la diferenciación de neuritas al provocar una
disminución en la fase G1/G0 del ciclo celular, disminuyen la expresión de
MEF2D y GLUT3 y aumentan la apoptosis. Estos efectos fueron revertidos
tras la incubación con Na₂WO₄.
Nuestros resultados sugieren que el Na₂WO₄ es un agente
terapéutico prometedor para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, al modular factores de transcripción clave, restaurar
la homeostasis energética y prevenir la apoptosis. Dada su capacidad de
cruzar la barrera hematoencefálica y su eficacia en la normalización de la
glucosa, el Na₂WO₄ tiene un considerable potencial terapéutico en el
sistema nervioso central. Sin embargo, se requieren estudios adicionales
en modelos animales para esclarecer los mecanismos moleculares y su
eficacia en enfermedades neurodegenerativas específicas.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
organization = {Proyecto de Investigación de la Fundación Marcelino Botín},
organization = {Ayudas a la investigación de la Junta de Andalucía al grupo BIO-212},
publisher = {Universidad de Granada},
title = {Vías de señalización intracelular moduladas por productos avanzados de glicación y diversos agentes terapéuticos en diversas líneas celulares},
author = {Montero Martin, Nora},
}