@misc{10481/97390,
year = {2024},
url = {https://hdl.handle.net/10481/97390},
abstract = {El envejecimiento es un proceso complejo que afecta especialmente al sistema inmunológico
(SI) y al sistema nervioso central (SNC), provocando enfermedades crónicas con altos costes
personales y sociales. Actualmente, no existen modelos preclínicos que reflejen la
complejidad neuroinmunológica de estas enfermedades, ni tratamientos, ni biomarcadores
adecuados. Esto se debe a que pocos modelos consideran la interacción y desregulación
entre el SI y el SNC durante el envejecimiento, limitando la comprensión de las bases
moleculares del envejecimiento fisiológico y patológico y la identificación de mediadores
comunes entre SI y SNC.
Estudios previos sugieren que cortistatina, un neuropéptido producido por ambos
sistemas y con receptores específicos, podría regular la comunicación SI-SNC. Cortistatina
modula la reactividad inmunitaria y tiene efectos neuroprotectores. Existe una correlación
entre la disminución de cortistatina, la activación inmunitaria sistémica y la
neurodegeneración. Estos hallazgos indican que cortistatina podría ser un biomarcador y/o
una estrategia terapéutica novedosa para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas y la identificación de un envejecimiento patológico. Sin embargo, se
desconoce el papel de cortistatina en la regulación neuroendocrina durante el envejecimiento
o en patologías asociadas a la vejez como la enfermedad de Parkinson o Alzheimer.
En este sentido, en esta tesis hemos caracterizado el papel terapéutico de cortistatina
en enfermedades neurodegenerativas con base inmunitaria y su papel en la regulación del
envejecimiento fisiológico del SNC. Para ello, hemos evaluado el efecto terapéutico de
cortistatina en modelos preclínicos de Parkinson y Alzheimer; hemos caracterizado a nivel
celular y molecular un modelo integrativo de envejecimiento fisiológico frente a envejecimiento
patológico; y hemos identificado el papel de cortistatina en la comunicación SI-SNC durante
un modelo de neuroinflamación dependiente de una inflamación sistémica (endotoxemia).
Para ello se utilizaron animales salvajes y deficientes en cortistatina. Entre los resultados obtenidos, hemos observado el efecto terapéutico beneficioso de
cortistatina en los modelos de Parkinson y Alzheimer. El tratamiento con cortistatina moduló
la activación glial y la respuesta inmunitaria sistémica en ambos desórdenes, además de
proteger la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas (en el caso del modelo de
Parkinson) y reducir las placas amiloides (en el modelo de Alzheimer), lo que condujo a una
mejora funcional (recuperación de síntomas motores en el modelo de Parkinson y de la
memoria en el de Alzheimer). Por otro lado, identificamos que la deficiencia en cortistatina está acompañada de un
envejecimiento prematuro que se caracteriza por un fenotipo proinflamatorio reactivo tanto a
nivel periférico como en el SNC. Con este fenotipo, en un modelo de endotoxemia,
observamos una respuesta inmunitaria periférica exacerbada que, en animales jóvenes, fue
más persistente ante la ausencia de cortistatina. Esta respuesta se atenuó con la
administración sistémica del neuropéptido, sin llegar a inmunosuprimir a los individuos.
En el SNC, el envejecimiento precoz neuronal y glial relacionado con la ausencia de
cortistatina se caracterizó por una desregulación molecular y funcional, implicando
alteraciones en las rutas reguladoras de la memoria y aprendizaje, y mayor susceptibilidad a
neurodegeneración. De hecho, el modelo de endotoxemia indujo en todos los genotipos una
respuesta en el SNC caracterizada por activación inmunitaria asociada a neurodegeneración.
Específicamente, en los animales deficientes en cortistatina, la activación de la microglía
conllevó la aparición de fenotipos reactivos similares a los que se encuentran en edades
avanzadas y diferentes a los observados en animales salvajes. Además, en estos animales
se produjo mayor astrogliosis y mayor susceptibilidad al daño por parte de los
oligodendrocitos, afectándose procesos de axonogénesis, mielinización y recubrimiento
axonal, e incrementándose el daño de la ruta nigroestriatal.
Un hecho clave fue que los animales deficientes en cortistatina con endotoxemia
mostraron, en comparación con los animales salvajes, una actividad deficiente en la respuesta
al estrés del retículo endoplasmático, que es fundamental para mantener la homeostasis
celular en condiciones de daño. Además, la deficiencia completa de cortistatina retrasó los
procesos endógenos de recuperación del nicho glial tras la inflamación sistémica con LPS. El
tratamiento con cortistatina afectó positivamente a los procesos de regeneración y protección
del SNC, sobre todo en relación a la mielinización, lo que dio lugar a la preservación molecular
de los procesos de memoria y aprendizaje, afectados durante la endotoxemia. En general,
cortistatina indujo de forma temprana en todas las edades y genotipos un fenotipo más
fisiológico y homeostático, incluso en los animales deficientes en el neuropéptido. En conjunto, nuestros resultados indican que cortistatina tiene un papel clave en la
desregulación inmunitaria durante el envejecimiento y ponen de manifiesto la interacción entre
los sistemas inmunitario y nervioso en el desarrollo y progresión de patologías del SNC
asociadas al envejecimiento. Las variaciones sistémicas y locales de los niveles de cortistatina
y su asociación con enfermedades neurodegenerativas, sugieren la posibilidad de que
cortistatina pudiera ser considerado un biomarcador, así como acompañar a la firma molecular
para la identificación temprana de estas enfermedades. Por último, los efectos beneficiosos
multifactoriales del tratamiento con cortistatina lo sitúan como un prometedor agente terapéutico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas con base inmunitaria y
para promover un envejecimiento saludable.},
abstract = {Aging is a complex process that significantly impacts the immune system (IS) and the central
nervous system (CNS), leading to chronic diseases with high personal and social costs.
Currently, there are no preclinical models that accurately reflect the neuroimmunological
complexity of these diseases, nor are there adequate treatments or biomarkers. Few models
consider the interaction and dysregulation between the IS and CNS during aging, limiting the
understanding of the molecular bases of both physiological and pathological aging and
hindering the identification of common mediators between IS and CNS.
Previous studies suggest that cortistatin, a neuropeptide produced by both systems
and with specific receptors, could regulate IS-CNS communication. Cortistatin modulates
immune reactivity and has neuroprotective effects. There is a correlation between the
decrease in cortistatin, systemic immune activation, and neurodegeneration. These findings
indicate that cortistatin could be a biomarker and/or a novel therapeutic strategy for the
treatment of neurodegenerative diseases and identifying pathological aging. However, the role
of cortistatin in neuroendocrine regulation during aging or in age-associated pathologies such
as Parkinson's or Alzheimer's disease remains unknown.
In this thesis, we have characterized the therapeutic role of cortistatin in
neurodegenerative diseases with an immune basis and its role in regulating the physiological
aging of the CNS. To this end, we evaluated the therapeutic effect of cortistatin in preclinical
models of Parkinson's and Alzheimer's; we characterized, at cellular and molecular levels, an
integrative model of physiological aging versus pathological aging; and we identified the role
of cortistatin in IS-CNS communication during a neuroinflammation model dependent on
systemic inflammation (endotoxemia). For this purpose, we used wild-type and cortistatindeficient
animals.
Among the results obtained, we observed the beneficial therapeutic effect of cortistatin
in the models of Parkinson's and Alzheimer's. Treatment with cortistatin modulated glial
activation and the systemic immune response in both disorders. Additionally, it protected the
survival of dopaminergic neurons in the Parkinson's model and reduced amyloid plaques in
the Alzheimer's model, leading to functional improvement, such as the recovery of motor
symptoms in Parkinson's and enhanced memory in Alzheimer's. Furthermore, we identified that cortistatin deficiency is accompanied by premature
aging characterized by a reactive pro-inflammatory phenotype both peripherally and in the
CNS. In this phenotype, within an endotoxemia model, we observed an exacerbated peripheral
immune response that was more persistent in young animals lacking cortistatin. This heightened immune response was attenuated with the systemic administration of the
neuropeptide, achieving this without immunosuppressing the individuals.
In the CNS, premature neuronal and glial aging related to the absence of cortistatin
was characterized by molecular and functional dysregulation, including alterations in pathways
regulating memory and learning, and an increased susceptibility to neurodegeneration. The
endotoxemia model induced a CNS response in all genotypes, marked by immune activation
associated with neurodegeneration. Specifically, in cortistatin-deficient animals, microglia
activation resulted in reactive phenotypes similar to those found at advanced ages, which were
distinct from those observed in wild-type animals. Additionally, these cortistatin-deficient
animals exhibited increased astrogliosis and a greater susceptibility to oligodendrocytes
damage, affecting axonogenesis, myelination, and axonal coating processes, and
exacerbating damage to the nigrostriatal pathway.
A key finding was that cortistatin-deficient animals with endotoxemia displayed deficient
activity in the endoplasmic reticulum stress response compared to wild-type animals, which is
crucial for maintaining cellular homeostasis under conditions of damage. Moreover, complete
cortistatin deficiency delayed the endogenous recovery processes of the glial niche following
systemic inflammation with LPS. Cortistatin treatment positively influenced CNS regeneration
and protection processes, particularly concerning myelination, which led to the molecular
preservation of memory and learning processes affected during endotoxemia. Overall,
cortistatin induced an earlier physiological and homeostatic phenotype across all ages and
genotypes, even in neuropeptide-deficient animals.
In summary, our results indicate that cortistatin plays a key role in immune
dysregulation during aging and highlight the interaction between the immune and nervous
systems in the development and progression of CNS pathologies associated with aging.
Systemic and local variations in cortistatin levels, along with their association with
neurodegenerative diseases suggest that cortistatin could be considered a biomarker and part
of the molecular signature for early identification of these diseases. Finally, the multifactorial
beneficial effects of cortistatin treatment position it as a promising therapeutic agent for treating
neurodegenerative diseases with an immune basis and for promoting healthy aging.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
publisher = {Universidad de Granada},
title = {Papel de cortistatina en la dinámica neuroinmunológica en el adulto en condiciones fisiológicas y patológicas},
author = {Serrano Martínez, Ignacio},
}