@misc{10481/96707,
year = {2024},
url = {https://hdl.handle.net/10481/96707},
abstract = {A pesar de los avances médicos que se han producido en las últimas décadas
en cuanto a prevención, diagnóstico y terapia, la incidencia del cáncer y
sus tasas de mortalidad continúan siendo elevadas a nivel mundial. En la actualidad,
el campo de la genómica y la bioinformática están experimentando un período
de marcado crecimiento en la investigación de esta patología. El objetivo
fundamental que persiguen estas disciplinas consiste en el esclarecimiento de los
mecanismos moleculares subyacentes del desarrollo tumoral, así como la aplicación
práctica de tales descubrimientos en el ámbito clínico, con el propósito de
mejorar el proceso de diagnóstico, el pronóstico y el tratamiento del cáncer. Específicamente,
el cáncer es la principal causa de muerte infantil relacionada con
enfermedades, siendo la leucemia linfoblástica aguda la neoplasia hematológica
con mayor incidencia. Aunque se ha alcanzado una tasa de cura elevada con la
mejora de la quimioterapia, aquellos pacientes pediátricos que no responden al
tratamiento aún siguen representando una de las principales causas de muerte
infantil.
Hasta ahora, numerosos estudios han identificado alteraciones genéticas
en genes codificantes de proteínas que han permitido clasificar molecularmente
el cáncer. Sin embargo, el estudio de los genes no codificantes de proteínas y la
investigación sobre las alteraciones epigenéticas en cáncer, que no implican
cambios en la secuencia del ADN, han experimentado un notable avance en los
últimos años que ha fundamentado su vinculación con esta enfermedad.
Aunque la gran mayoría de estudios se han centrado preferentemente en
genes codificantes de proteínas, existe otro tipo de moléculas reguladoras del
control de la expresión génica denominadas ARN largos no codificantes, que
aparecen alteradas en un gran número de enfermedades. A pesar de la comprensión
actual de las bases genéticas de la leucemia linfoblástica aguda, la detección
de alteraciones en los ARN largos no codificantes podría mejorar el diagnóstico
de los pacientes y estratificarlos de una manera más precisa para el tratamiento.
Así, en esta tesis, se ha descubierto que los niveles del ARNlnc AL133346.1 y su
gen codificante de proteína solapante CCN2 se encontraban sobre-expresados
transcripcionalmente en la leucemia linfoblástica aguda de subtipo celular B en
comparación con muestras sanas y muestras de leucemia linfoblástica aguda de
subtipo celular T, por lo que podrían ser utilizados como biomarcadores para el
diagnóstico de esta enfermedad. Aunque no se pudo demostrar a nivel mecanístico,
se hipotetizó que la sobre-expresión correlacionada de ambos genes podría
estar justificada por la presencia de elementos reguladores comunes o por la acción reguladora en cis que ejerce el ARNlnc AL133346.1 sobre CCN2. Desde un
punto de vista relevante para la clínica, en relación con el pronóstico de los pacientes
con leucemia linfoblástica aguda pediátricos, se ha demostrado que los
niveles de sobre-expresión de CCN2 podría considerarse un factor pronóstico
independiente que mejora la supervivencia global de los pacientes (Cociente de
Riesgo: 0,566; Intervalo Confianza del 95%: 0,328-0,980).
En otro contexto, en relación con la epigenética, cabe destacar el control
regulatorio de la expresión génica ejercido por el complejo remodelador de la
cromatina SWI/SNF. Los avances en las tecnologías de secuenciación han permitido
identificar mutaciones en las subunidades que componen el complejo
SWI/SNF en hasta el 25% de los casos de cáncer, lo que pone de manifiesto su
importancia en la carcinogénesis. En esta línea, se ha analizado los niveles de
transcripción de las distintas subunidades y su correlación con la supervivencia
en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células B. ARID2,
reconocido como un gen supresor tumoral, fue la que mostró el impacto más
significativo en la supervivencia de los pacientes, asociándose sus mayores niveles
de expresión con tiempos de supervivencia global más largos. Por otro lado,
ARID2 se encontraba sobre-expresado en comparación con muestras sanas, lo
que sugería que podía poseer un papel dual como supresor tumoral y factor en el
mantenimiento tumoral. Esta hipótesis fue evaluada en experimentos in vitro,
donde la inhibición de ARID2 mediante ARN de silenciamiento redujo la viabilidad
celular de líneas en las líneas de LLA-B RS4;11 y SUP-B15. Por último, con el fin de caracterizar cómo los complejos SWI/SNF defectuosos
contribuyen a la carcinogénesis, se evaluó el impacto biológico que
podría producir la deleción de las subunidades parálogas Arida y Arid1b del subtipo
de complejo SWI/SNF cBAF en modelos animales. La eliminación de ambos
genes produjo una mortalidad acelerada de estos ratones doble knockout en
comparación con los silvestres. A nivel tisular, los ratones doble knockout mostraron
signos patológicos tanto en el hígado como en las criptas del intestino
delgado. La secuenciación ARN-Seq de muestras de estos tejidos mostró un gran
número de genes expresados diferencialmente que enriquecían rutas biológicas
relacionadas con la apoptosis, la alteración del metabolismo de los nutrientes y la
señalización de la inflamación. En futuros experimento, se pretende estudiar los
elementos reguladores controlados de manera específica por estas subunidades
con el fin de conocer las rutas biológicas que controla de manera directa el complejo
cBAF.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
publisher = {Universidad de Granada},
title = {Análisis de la implicación de los ARN largos no codificantes y el complejo SWI/SNF en cáncer},
author = {García García, Daniel Jesús},
}