@misc{10481/94985,
year = {2024},
url = {https://hdl.handle.net/10481/94985},
abstract = {El apatito (Ap), principal constituyente inorgánico de huesos y dientes, se define
como una fase de fosfato de calcio no estequiométrica, que presenta deficiencias en iones
Ca2+ y OH– además de sustituciones iónicas de grupos CO32–, Na2+ y Mg2+, entre otras.
Estas deficiencias, además de su tamaño nanométrico, le proporcionan una solubilidad
mayor que su homólogo estequiométrico hidroxiapatito [Ca5(OH)(PO4)3], la fase más
estable e insoluble de los fosfatos de calcio. Esta solubilidad diferencial sumada a la
presencia de una capa hidratada no apatítica es fundamental en el intercambio y adsorción
iónica, permitiendo la interacción con moléculas orgánicas, y su actuación como
"reservorio" iónico para garantizar la regulación y homeostasis, entre muchas otras
funciones.
Debido a sus implicaciones biológicas, existe un gran interés en la investigación
y el desarrollo de nuevos materiales híbridos basados en Ap, ya que permiten combinar
las propiedades intrínsecas del Ap (biocompatibilidad, bioactividad y osteoinductividad)
con las propiedades de otros materiales (luminiscencia, fluorescencia, actividad
antimicrobiana o propiedades mecánicas). El uso de materiales híbridos multicomponente
se ha extendido en diversas áreas de la biomedicina, principalmente en bioimagen,
nanomedicina o ingeniería tisular, permitiendo su uso en aplicaciones de transporte de
fármacos, nanopartículas de marcaje (nanosondas), o recubrimiento de superficies en
materiales de refuerzo e implantes, mejorando la integración y la regeneración del tejido. En el ámbito clínico traumatológico, las condiciones fisiológicas que pueden
encontrarse en procesos quirúrgicos, politraumatismos, infecciones o diversas
enfermedades, dan lugar a procesos inflamatorios que, sostenidos en el tiempo, inhiben
el proceso de reparación ósea. Una estrategia para evitar este tipo de problemas, es la
administración prolongada de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Sin
embargo, la escasa solubilidad de los AINEs se asocia con la necesidad de dosis más altas
y mayor posibilidad de efectos secundarios en el paciente. De este modo, y al igual que
en el caso del Ap, el estudio y desarrollo de nuevos materiales multicomponente basados
en AINEs (sales y cocristales farmacéuticos) permiten modificar las propiedades del
fármaco de referencia, mejorando su solubilidad, estabilidad, e incluso permitiendo fenómenos de sinergia. Estos materiales, están formados por un principio activo (API) y
un componente que co-forma la estructura cristalina, denominado coformador, el cual no
debe ser tóxico o presentar efectos secundarios adversos. La nueva estructura formada
entre el API y el coformador, se mantiene mediante interacciones no covalentes, por lo
que el API no es modificado covalentemente, manteniendo su actividad intacta.
Como ya se ha mencionado, el uso combinado de fármacos AINEs en
procedimientos de reparación ósea, en los que interviene el apatito, es una práctica
común. Es por ello que la síntesis de nanopartículas de apatito (nAp), dopadas con este
tipo de fármacos permitiría combinar las propiedades biológicas del Ap, con una
actuación controlada, local y precisa del fármaco. A pesar de que este tipo de estrategias
han sido ampliamente estudiadas en las últimas décadas, uno de los factores limitantes en
el proceso de carga de las nanopartículas es la solubilidad intrínseca del fármaco. Esta
tesis, plantea una nueva aproximación que estudia la combinación de sales y cocristales
basadas en AINEs para mejorar su solubilidad acuosa y aumentar el límite de carga del
fármaco en nAp, generando así un material híbrido que pueda ser utilizado en
traumatismos, infecciones y regeneración de defectos óseos.
Todas estas consideraciones confluyen en la presente tesis doctoral, la cual se
centra en el diseño y desarrollo de nuevos materiales multicomponente basados en Ap y
fármacos AINEs, con propiedades híbridas que permiten su aplicación en biomedicina.
Los resultados y discusión de este trabajo de investigación se muestran en los siguientes
tres capítulos. El CAPÍTULO 3 expone los resultados de la síntesis y caracterización de 1) nAp
dopadas con Tb3+ con propiedades luminiscentes mediante la técnica de descomplejación
térmica. 2) nAp dopadas con iones Co2+, Mg2+ y Mn2+ con propiedades osteoinductoras
obtenidas mediante transformación hidrotermal en un solo paso de CaCO3 biogénico de
conchas marinas. 3) Nanocomposites grafeno multicapa/nanoapatito (G/nAp) y óxido de
grafeno/nanoapatito (GO/nAp) funcionalizados con biomoléculas como L-Arginina, LAlanina,
ácido L-Aspártico o Citrato, e iones Tb3+, con propiedades mecánicas,
luminiscentes, y biológicas mejoradas.
El CAPÍTULO 4 se centra en la síntesis y caracterización de materiales
multicomponente (cocristales y sales) con propiedades antinflamatorias usando 1) etenzamida y polifenoles, 2) AINEs y ciprofloxacino, y 3) AINEs y metformina. Especial
atención se presta al estudio de la relación entre la estructura y las propiedades de los
nuevos materiales.
En el desarrollo de la tesis doctoral los dos capítulos mencionados han permitido
adquirir el conocimiento necesario sobre los procedimientos de síntesis y caracterización
de materiales híbridos de complejidad creciente. En el caso del Ap, partiendo desde la
producción de nanopartículas hasta llegar a la mineralización de superficies
funcionalizadas, y en el caso de los materiales multicomponente farmacéuticos, partiendo
desde sales y cocristales en los que el coformador es una molécula orgánica sencilla, hasta
la obtención de materiales fármaco-fármaco lo cual permite generar sinergia y actividades
combinadas.
Por último, en el CAPITULO 5, se plantea la novedosa estrategia de funcionalizar
nAp con materiales multicomponentes farmacéuticos permitiendo la obtención de un
material híbrido con una eficiencia de carga mucho mayor que la que se obtiene
funcionalizando con el fármaco de referencia. El material seleccionado será el constituido
por dexketoprofeno y metformina, que combinan actividad antiinflamatoria y
antidiabética, lo cual lo hace altamente atractivo para tratamientos de regeneración ósea
en pacientes cuya patología está además comprometida por la diabetes.},
abstract = {Apatite (Ap), the main inorganic constituent of bones and teeth, is defined as a
non-stoichiometric calcium phosphate, which exhibits deficiencies in Ca2+ and OH– ions
as well as ionic substitutions of CO32–, Na2+, and Mg2+, among others. These ionic
deficiencies, along with its nanometric size, provide a higher solubility than its
stoichiometric counterpart, hydroxyapatite [Ca5(OH)(PO4)3], the most stable and
insoluble phase of calcium phosphates. This differential solubility, combined with the
presence of a non-apatitic hydrated layer, is crucial for ionic adsorption and exchange,
allowing interaction with organic molecules, and acting as an ionic "reservoir" to ensure
homeostasis, among many other functions.
Due to its biological implications, there is a great interest in the research and
development of new hybrid materials based on Ap, as they allow combining the intrinsic
properties of biocompatibility, bioactivity, and osteoinductivity of Ap with others such as
luminescence, fluorescence, antimicrobial activity, or mechanical properties, provided by
the other components of the material. The use of multicomponent hybrid materials has
reached various areas of biomedicine, specifically bioimaging, nanomedicine, or tissue
engineering, allowing their use in drug delivery applications, nanoparticle labelling
(nanoprobes), or surface coating in reinforcement materials and implants to improve
integration and bone repair. In the clinical traumatology field, the physiological conditions that can be found
in surgical processes, polytrauma, infections, or various diseases, lead to inflammatory
processes that, sustained over time, inhibit the bone repair process. One strategy to avoid
these types of problems is the prolonged administration of non-steroidal antiinflammatory
drugs (NSAIDs), which have low solubility associated with the need for
higher doses and a greater possibility of side effects in the patient. In this way, and as in
the case of Ap, the study and development of new multicomponent materials based on
NSAIDs (pharmaceutical salts and cocrystals) allow modifying the properties of the
reference drug, improving its solubility, stability, and even allowing synergy phenomena.
These materials are formed by an active pharmaceutical ingredient (API) and a
component that co-forms the crystalline structure, called coformer, which must not be toxic or present adverse side effects. The new structure formed between the API and the
coformer is maintained through non-covalent interactions, so, in addition to allowing the
design of new materials with unique properties, the API is not covalently modified,
maintaining its innate activity.
As already mentioned, the combined use of NSAIDs in bone repair procedures, in
which apatite is involved, is a common practice. Therefore, the synthesis of apatite
nanoparticles (nAp), doped with this type of drug, would allow combining the biological
properties of Ap with a controlled, local, and precise action of the drug. Although these
types of strategies have been widely studied, one of the limiting factors in the nanoparticle
loading process is the intrinsic solubility of the drug. However, a new approach proposes
the combination of salts and cocrystals based on NSAIDs, which allows improving their
aqueous solubility and increasing the drug loading limit on nAp, thus generating a hybrid
material that can be used in traumas, infections, and bone defects regeneration.
All these considerations converge in the present doctoral thesis, which focuses on
the design and development of new multicomponent materials with hybrid properties for
their application in the biomedicine field. The results and discussion are presented in the
following three chapters. CHAPTER 3 presents the results of the synthesis and characterization of 1) nAp
doped with Tb3+ with luminescent properties using the thermal decomposition technique.
2) nAp doped with Co2+, Mg2+, and Mn2+ ions with osteoinductive properties obtained
through one-step hydrothermal transformation of biogenic CaCO3 from seashells. 3)
Multilayer graphene/nanoapatite (G/nAp) and graphene oxide/nanoapatite (GO/nAp)
nanocomposites functionalized with biomolecules such as L-arginine, L-alanine, Laspartic
acid, or citrate, and Tb3+ ions, with improved mechanical, luminescent, and
biological properties.
CHAPTER 4 focuses on the synthesis and characterization of multicomponent
materials (cocrystals and salts) with anti-inflammatory properties using 1) ethenzamide
and polyphenols, 2) NSAIDs and ciprofloxacin, and 3) NSAIDs and metformin. Special
attention is paid to studying the relationship between the structure and the properties of
the new materials. The development of the doctoral thesis, through the aforementioned two chapters,
has allowed acquiring the necessary knowledge about the synthesis and characterization
procedures of hybrid materials of increasing complexity. In the case of Apatite, starting
from the production of nanoparticles, up to the mineralization of functionalized surfaces,
and, in the case of pharmaceutical multicomponent materials, starting from salts and
cocrystals in which the coformer is a simple organic molecule, up to obtaining drug-drug
materials which allow generating synergy and combined activities.
Finally, CHAPTER 5 proposes the novel strategy of functionalizing the nAp with
pharmaceutical multicomponent materials, allowing the obtaining of a hybrid material
with a much higher loading efficiency than that obtained by functionalizing with the
reference drug. The selected material will be constituted by dexketoprofen and
metformin, which combine anti-inflammatory and antidiabetic activity, making it highly
attractive for bone regeneration treatments in patients whose pathology is further
compromised by diabetes.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
publisher = {Universidad de Granada},
title = {Diseño de materiales multicomponente con apatitos nanocristalinos y cocristales farmacéuticos antiinflamatorios para aplicaciones en biomedicina},
author = {Acebedo Martínez, Francisco Javier},
}