@misc{10481/77139,
year = {2022},
url = {https://hdl.handle.net/10481/77139},
abstract = {El cáncer colorrectal (CCR) ocupa la tercera posición en el ranking de las neoplasias más
mortales en todo el mundo. La incidencia está aumentando constantemente especialmente en
países en desarrollo debido a la forma de vida “occidental”. Según el informe estadístico más
reciente, más de 1.9 millones de nuevos casos y 935 mil muertes fueran identificados en el año
2020 en todo el mundo. Actualmente, las opciones antitumorales y/o citotóxicas disponibles
en la terapia del cáncer de colon poseen una eficacia alrededor del 50% y un modesto impacto
en la supervivencia, debido a la resistencia primaria o adquirida a los fármacos convencionales,
por o que casi la mitad de los pacientes recaen con metástasis. La dieta es un factor importante
en el desarrollo de CCR, en las últimas décadas amplios estudios epidemiológicos y
experimentales han vinculado los hábitos alimenticios a la prevención y baja tasa de riesgo. El
café está incluido en la dieta diaria en casi todo el mundo cuyos beneficios fueron evidenciados
a través de estudios epidemiológicos y experimentales. La actividad antitumoral relacionada al
consumo de café cursa con varios mecanismos moleculares que están siendo elucidados
gradualmente. Los tres principales compuestos bioactivos del café son los alcaloides cafeína y
trigonelina, y el polifenol ácido clorogénico. Nuestro trabajo pretende aportar información que
aun no ha sido explorada acerca de los compuestos mayoritarios del café tanto aislados como
combinados frente al CCR. Por lo tanto, el objetivo principal de ese trabajo ha sido demostrar
la acción de los compuestos mayoritarios del café frente a modelos experimentales del CCR in
vitro e in vivo, además de evaluar si eses efectos actúan sobre la subpoblación quiescente de
células madre cancerígenas. Para ello hemos usado in vitro líneas celulares tumorales
procedentes de adenocarcinoma de colon humano (HCT-116 y HT-29) crecidas en monocapa
y crecidas en colonoesferas, así como modelos experimentales in vivo de inducción química de
carcinogénesis en ratones Swiss Webster e injertos xenográficos en ratones NSG. Tras el
tratamiento con los compuestos del café hemos evaluado su citotoxicidad, efectos
antitumorales y sus mecanismos moleculares, a través de estudios histológicos y de la
modulación de algunas dianas involucradas en los “hallmarks” del CCR. Nuestros resultados
muestran propriedades quimiopreventivas de los compuestos del café (cafeína y ácido
clorogénico) frente al modelo de carcinogénesis de colon inducido por DMH/DCA en ratones,
a través de la modulación de importantes citocinas (IL-6, TNF-α e IL-17), además de tener
acción antiproliferativa por la disminución de la expresión de la proteína ki-67 y regulación
negativa de un biomarcador crucial en el CCR, el oncomir miR-21. Del mismo modo fueron
observados efectos antiproliferativos en células cancerígenas de colon (HCT-116 y HT-29) cultivadas en monocapa, por parte de los compuestos del café cafeína y ácido clorogénico,
mientras el compuesto trigonelina no produjo ningún efecto significativo. Además, las
colonosferas secundarias enriquecidas en células madre cancerígenas (CMC) formadas con las
mismas líneas celulares presentaron sensibilidad significativa a los compuestos aislados o
combinados durante su exposición con 72 horas de manera dosis-dependiente, con excepción
de la trigonelina que no presentó ningún efecto sobre dichas subpoblaciones. Diferentes
interacciones antitumorales fueron observadas entre los dos compuestos cafeína y ácido
clorogénico; dicha mezcla presentó un fuerte efecto antagónico sobre colonoesferas
enriquecidas en CMC procedentes de la línea HCT-116, mientras que dicho efecto fue
diferente en las colonoesferas enriquecidas en CMC procedentes de la línea HT-29, que
dependió de la concentración elegida, observándose con la IC90 un fuerte efecto antagónico,
con la IC50 un ligero efecto aditivo y con la IC10 un fuerte efecto sinérgico. Los marcadores de
células madre cancerígenas fueran drásticamente reducidos (CD44 y CD326), así como la
actividad de la enzima ALDH tras el tratamiento. Hubo un aumento en la retención del Hoescht
33342 que indicó también la reducción de las subpoblaciones de CMC tras la exposición a los
compuestos del café. Además, hemos realizado dos protocolos de inoculación de colonoesferas
en ratones, uno de pre-tratamiento oral con los compuestos del café más efectivos aislados o
combinados y otra aproximación pos-tratamiento de la misma forma, teniendo en cuenta. que
las dosis se basaron en el la concentración del consumo humano del café extrapolado a ratones.
Los tumores procedentes de las CMC mostraron una significativa disminución en el grupo de
ratones que recibió el pre-tratamiento en comparación con el grupo control al igual que ocurrió
en el grupo de pos-tratamiento. Nuestros resultados demuestran, por tanto, que las proporciones
de los mencionados compuestos del café correspondiente a una cantidad media del alto
consumo humano pueden presentar propiedades preventivas o incluso terapéuticas respecto al
desarrollo del CCR, abriendo una nueva aproximación para futuras investigaciones.},
abstract = {O câncer colorretal (CCR) ocupa a terceira posição no ranking das neoplasias mais mortíferas
do mundo. A incidência está aumentando constantemente, especialmente nos países em
desenvolvimento, devido ao modo de vida "ocidental". De acordo com o relatório estatístico
mais recente, mais de 1,9 milhão de novos casos e 935 mil mortes foram identificados no ano
de 2020 em todo o mundo. Atualmente, as opções antitumorais e/ou citotóxicas disponíveis na
terapia do câncer de cólon são cerca de 50% eficazes e têm um impacto modesto na sobrevida,
devido à resistência primária ou adquirida aos medicamentos convencionais, para os quais
quase metade dos pacientes recai com metástases. A dieta é um fator importante no
desenvolvimento do CCR, nas últimas décadas extensos estudos epidemiológicos e
experimentais associaram hábitos alimentares à prevenção e baixo índice de risco. O café está
incluído na dieta diária de quase todas as pessoas cujos benefícios foram evidenciados na
literatura. A atividade antitumoral relacionada ao consumo de café segue vários mecanismos
moleculares que estão sendo gradualmente elucidados. Os três principais compostos bioativos
do café são os alcalóides cafeína e trigonelina, e o polifenol ácido clorogênico. Nosso trabalho
visa fornecer informações ainda não exploradas sobre estes compostos, isolados ou
combinados, contra o CCR. Portanto, o objetivo principal deste trabalho foi demonstrar a ação
dos principais compostos do café contra modelos experimentais de CCR in vitro e in vivo, além
de avaliar se esses efeitos atuam na subpopulação quiescente de células-tronco cancerígenas.
Para isso foram utilizadas linhagens de células tumorais de adenocarcinoma de cólon humano
(HCT-116 e HT-29) cultivadas em monocamada e em colonoesferas, bem como modelos
experimentais in vivo de indução química de carcinogênese em camundongos Swiss Webster
e enxertos xenográficos com camundongos NSG. Após o tratamento com compostos de café,
avaliamos sua citotoxicidade e seus mecanismos moleculares, por meio de estudos histológicos
e da modulação de alguns alvos envolvidos em marcadores de CRC. Nossos resultados
mostram propriedades quimiopreventivas de compostos de café (cafeína e ácido clorogênico)
contra o modelo de carcinogênese de cólon induzida por DMH/DCA em camundongos, através
da modulação de importantes citocinas (IL-6, TNF-α e IL-17). Também foi observada a ação
antiproliferativa com a diminuição da expressão da proteína ki-67 e regulação negativa de um
biomarcador crucial no CCR, oncomir miR-21. Da mesma forma, efeitos antiproliferativos
foram observados em células de câncer de cólon (HCT-116 e HT-29) cultivadas em
monocamada, enquanto o composto trigonelina não produziu nenhum efeito significativo. As colonosferas secundárias enriquecidas em células-tronco cancerígenas (CSC) formadas com as
mesmas linhagens celulares mostraram sensibilidade significativa aos compostos isolados ou
combinados durante sua exposição com 72 horas de forma dose-dependente. Diferentes
interações antitumorais foram observadas entre os dois compostos cafeína e ácido clorogênico;
esta mistura apresentou um forte efeito antagônico nas colonosferas enriquecidas em CSCs da
linha HCT-116, enquanto tal efeito foi diferente nas colonosferas enriquecidas em CSCs da
linha HT-29, que dependia da concentração escolhida, observado com o IC90 um forte efeito
antagônico, com IC50 um leve efeito aditivo e com IC10 um forte efeito sinérgico. Os
marcadores de células-tronco do câncer foram drasticamente reduzidos (CD44 e CD326),
assim como a atividade da enzima ALDH após o tratamento. Houve um aumento na retenção
de Hoescht 33342 que também indicou a redução das subpopulações de CSCs após exposição
aos compostos do café. Realizamos dois protocolos de inoculação de colonosfera em
camundongos, um de pré-tratamento oral com os compostos de café mais eficazes isolados ou
combinados e outro de abordagem de pós-tratamento da mesma forma, levando em
consideração que as doses foram baseadas no consumo médio humano de café. Os tumores de
CSCs mostraram uma diminuição significativa no grupo de camundongos que recebeu o prétratamento
em comparação ao grupo controle, bem como no grupo pós-tratamento. Nossos
resultados, portanto, mostram que as proporções dos compostos de café acima mencionados
baseado no consumo humano médio alto podem ter propriedades preventivas ou mesmo
terapêuticas quanto ao desenvolvimento do CCR, abrindo uma nova abordagem para pesquisas
futuras.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
organization = {FAPESP, CAPES y AUIP},
publisher = {Universidad de Granada},
keywords = {Cáncer colorrectal},
keywords = {Compuestos bioactivos del café},
keywords = {miRNAs},
keywords = {Câncer colorretal},
keywords = {Compostos bioativos do café},
title = {Acción de los compuestos bioactivos del café durante la carcinogénesis de colon en modelos in vitro e in vivo},
author = {Rocha Bartolomeu, Ariane},
}