@misc{10481/76830,
year = {2022},
url = {https://hdl.handle.net/10481/76830},
abstract = {La miocardiopatía arritmogénica es una enfermedad del músculo cardíaco
determinada genéticamente caracterizada por la sustitución progresiva del
miocardio sano por tejido fibroadiposo, lo que predispone al desarrollo de arritmias
ventriculares ventriculares malignas e insuficiencia cardíaca. Aunque inicialmente
fue descrita como una patología con afectación exclusiva de ventrículo derecho
(displasia arritmogénica de ventrículo derecho), hoy en día engloba un espectro más
amplio con afectación también de ventrículo izquierdo y biventricular, siendo el
término actual más extendido el de miocardiopatía arritmogénica.
Gracias al avance en el diagnóstico genético, actualmente se conocen
alrededor de 16 genes involucrados en la patogénesis de la enfermedad, siendo 5
de ellos responsables de proteínas que conforman el desmosoma (genes
desmosomales), estructura cuya función principal es mantener la unión intercelular.
El resto de genes (genes no desmosomales) codifican proteínas de distintas
estructuras celulares (citoesqueleto, envoltura nuclear, canales, …) que están
involucradas directa o indirectamente en mecanotransducción celular, por lo que
mutaciones que condicionen proteínas defectuosas a este nivel pueden condicionar
la pérdida de esta microarquitectura dando lugar a muerte celular y acúmulo de
fibrosis.
Se trata de una de las principales causas de muerte súbita en menores de 35
años y deportistas de élite, siendo ésta con frecuencia la primera manifestación de
la enfermedad en fases tempranas de la historia natural. Por tanto, lograr un
diagnóstico precoz es crucial no solo para identificar y estratificar el riesgo del
paciente en estudio, sino también en beneficio de aquellos familiares afectos por la
enfermedad. Para su correcta detección es fundamental la combinación de
variables obtenidas mediante técnicas de imagen cardiaca (ecocardiografía
transtorácica (ETT) y resonancia magnética cardíaca (RMC)), alteraciones
electrocardiográficas de la despolarización y repolarización, la identificación de
arritmias ventriculares, el análisis genético e histopatológico. Buscando caracterizar mejor esta enfermedad, uniendo genética y
diagnóstico por la imagen, la hipótesis de esta Tesis Doctoral es estudiar la
capacidad de las nuevas técnicas de imagen cardiaca multimodalidad en el
diagnóstico y pronóstico de los pacientes con miocardiopatía arritmogénica. Se han
marcado como objetivos estudiar la correlación genotipo-fenotipo mediante RMC,
el valor pronóstico de las técnicas de deformación miocárdica a través de ETT, así
como una descripción histopatológica de casos con fenotipo biventricular en
portadores de mutaciones en genes no desmosomales.
Para la correlación genotipo-fenotipo se caracterizaron a los pacientes
mediante variables clínicas, historia familiar, eventos arrítmicos, análisis
histopatológico, así como estudio genético (clasificándose en portadores de
mutaciones en genes desmosomales, no desmosomales y negativos). A todos ellos
se les realizó análisis morfo-funcional de las cavidades cardíacas mediante RMC y
caracterización tisular mediante técnica de realce tardío con gadolinio (RTG)
evaluando presencia, patrón, localización y extensión del realce. El análisis de
deformación miocárdica se realizó mediante strain global longitudinal (SGL)
específico por capa miocárdica de ventrículo izquierdo en ETT, de modo que se
analizó su capacidad predictiva para identificar pacientes con marcadores de riesgo
arrítmico (arritmias ventriculares, RTG, genética).
Al finalizar el estudio se pudieron extraer las siguientes conclusiones:
- Los pacientes con miocardiopatía arritmogénica presentaron
frecuentemente realce tardío en RMC de la pared inferolateral del ventrículo
izquierdo, aunque con diferente expresión morfo-funcional en función de la
genética subyacente, observando un patrón de realce característico anular extenso
en ventrículo izquierdo principalmente en aquellos portadores de mutación en el
gen DES, así como una mayor tendencia de RTG en ventrículo derecho en
portadores de mutaciones en genes desmosomales.
- El análisis de SGL por capa miocárdica específica de ventrículo izquierdo
identificó a pacientes con marcadores de riesgo arrítmico, siendo el mejor predictor
el SGL de la capa epicárdica. - Se ha observado un marcado aumento de tejido conectivo intersticial y del
espacio intercelular en muestras histológicas de ventrículo izquierdo de portadores
de mutaciones en genes no desmosomales.},
abstract = {Arrhythmogenic cardiomyopathy is a genetically determined disease of the
heart muscle characterised by the progressive replacement of healthy myocardium
with fibroadipose tissue, predisposing to the development of malignant ventricular
arrhythmias and heart failure. Although it was initially described as a pathology
exclusively affecting the right ventricle (arrhythmogenic right ventricular dysplasia),
today it encompasses a broader spectrum, also affecting the left ventricle and both
ventricles, being the most widespread current term arrhythmogenic
cardiomyopathy.
Throughout advances in genetic diagnosis, around 16 genes are currently
known to be involved in the pathogenesis of the disease, 5 of which are responsible
for proteins that constitute the desmosome (desmosomal genes), a structure whose
main function is to maintain intercellular junctions. The remaining genes (nondesmosomal
genes) encode proteins of different cellular structures (cytoskeleton,
nuclear envelope, channels, ...) that are directly or indirectly involved in cellular
mechanotransduction, so that mutations that condition impaired proteins at this
level can lead to the loss of this microarchitecture, resulting in cellular death and
accumulation of fibrosis.
It is one of the leading causes of sudden cardiac death in people under 35
years of age and elite athletes, and is often the first manifestation of the disease in
early stages of its natural history. Therefore, early diagnosis is crucial not only to
identify and stratify the risk of the patient under assessment, but also for the
detecting family members affected by the disease. The combination of variables
obtained by cardiac imaging techniques (transthoracic echocardiography (TTE) and
cardiac magnetic resonance imaging (CMR), electrocardiographic depolarisation
and repolarization disorders, identification of ventricular arrhythmias, genetic and
histopathological analysis are essential for correct diagnosis.
In order to better characterise this disease, combining genetics and
diagnostic imaging, the hypothesis of this PhD Programme is to study the capacity
of new multimodality cardiac imaging techniques in the diagnosis and prognosis of patients with arrhythmogenic cardiomyopathy. The objectives are to study the
genotype-phenotype correlation by CMR, the prognostic value of myocardial
deformation techniques by TTE, as well as a histopathological description of cases
with biventricular phenotype in carriers of mutations in non-desmosomal genes.
For genotype-phenotype correlation, patients were characterised by clinical
variables, family history, arrhythmic events, histopathological analysis, as well as
genetic study (classified as carriers of desmosomal, non-desmosomal and negative
gene mutations). All patients underwent morpho-functional analysis of the cardiac
chambers by CMR and tissue characterisation by late gadolinium enhancement
technique (LGE), assessing its presence, pattern, location and extension. Myocardial
deformation analysis was performed by global longitudinal strain (GLS) specific for
each myocardial layer of the left ventricle in TTE, so that its predictive capacity to
identify patients with arrhythmic risk markers (ventricular arrhythmias, LGE,
genetics) was analysed.
At the end of the study, the following conclusions could be drawn:
- Patients with arrhythmogenic cardiomyopathy frequently presented late
enhancement in CMR of the inferolateral wall of the left ventricle, although with
different morpho-functional expression depending on the underlying genetics,
observing a characteristic extensive annular enhancement pattern in the left
ventricle mainly in those carriers of mutation in the DES gene, as well as a greater
tendency of LGE in the right ventricle in carriers of mutations in desmosomal genes.
- The layer-specific GLS assessment identified subjects with high-risk
arrhythmic markers, being epicardial GLS the best predictor for detecting
arrhythmic risk factors.
- A marked increase in interstitial connective tissue and intercellular space
has been observed in histological samples of left ventricle from carriers of
mutations in non-desmosomal genes.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
publisher = {Universidad de Granada},
keywords = {Imagen multimodalidad},
keywords = {Diagnóstico},
keywords = {Pronóstico},
keywords = {Miocardiopatía arritmogénica},
title = {Nuevos parámetros diagnósticos y pronósticos de imagen multimodalidad en miocardiopatía arritmogénica},
author = {Segura Rodríguez, Diego Ginés},
}