@misc{10481/72457,
year = {2022},
url = {http://hdl.handle.net/10481/72457},
abstract = {Chronic hepatocellular lesions trigger tissue repair responses that can become dysregulated and
lead to the development of liver fibrosis. This process, characterized by the generation and
deposition of fibrous tissue in the liver and the accumulation of extracellular matrix proteins
disrupting the liver architecture by forming a fibrous scar, can ultimately lead to the development
of cirrhosis or hepatocellular carcinoma. Because of this, liver fibrosis is one of the main causes of
morbidity and mortality globally. Despite having considerable knowledge about the pathogenesis
of the fibrotic process, there are still no adequate biomarkers or therapies really effective for liver
diseases associated with fibrosis development. Therefore, it is necessary to find factors with
beneficial effect on fibrosis and that could be attractive candidates for being used either as
biomarker or as therapeutic agent.
In this doctoral thesis we have investigated the potential protective role of the neuropeptide
Cortistatin in the development of pathological liver fibrosis. For this we have performed two
different experimental models where hepatocellular injury was induced by repeated administration
of the toxic agent carbon tetrachloride, and cholestatic injury through ligation of the common bile
duct. Both models were induced in mice with normal gene expression and mice with partial or total
Cortistatin deficiency. In this way, we have showed that Cortistatin deficiency predisposes to the
development of earlier and exacerbated clinical signs during the development of fibrosis and leads
to a higher mortality rate, and that Cortistatin treatment avoids and reverts the progression of the
induced fibrogenic response and the tissular damage caused by it. Likewise, we have demonstrated
the inverse correlation between the development of liver fibrosis and the expression of Cortistatin,
and the ability of this neuropeptide to signal through receptors associated with other anti-fibrotic
factors being able to trigger a more powerful synergistic anti-fibrogenic response. During this thesis
we have also investigated the phenotype and genetic signature of Cortistatin-deficient hepatic
stellate cells. We have described a high number of differentially expressed genes in Cortistatin
deficient cells that reveal a profile highly compromised with differentiation to activated
myofibroblast, having among them genes associated with muscle development and function.
Therefore, with the results obtained during this doctoral thesis, it is proved that the neuropeptide
Cortistatin emerges as a potential marker of poor prognosis in the development of liver fibrosis and
as an anti-fibrotic agent suitable for the treatment of chronic liver disorders with different etiologies.},
abstract = {Lesiones hepatocelulares crónicas desencadenan respuestas de reparación tisular que se pueden
desregular y conducir al desarrollo de fibrosis hepática. Este proceso, caracterizado por la
generación y deposición de tejido fibroso en el hígado y la acumulación de proteínas de matriz
extracelular distorsionando la arquitectura hepática al formar una cicatriz fibrosa, puede en última
instancia conducir al desarrollo de cirrosis o de carcinoma hepatocelular. A causa de ello, es una de
las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel global. A pesar de tener un conocimiento
considerable sobre la patogénesis del proceso fibrótico, aún no existen ni biomarcadores adecuados
ni terapias que sean realmente eficaces para las enfermedades hepáticas asociadas a su desarrollo
y, por tanto, es necesaria la búsqueda de factores que presenten un efecto beneficioso sobre la
fibrosis y puedan ser candidatos atractivos para su uso ya sea como biomarcador o como agente
terapéutico.
En esta tesis doctoral hemos investigado el potencial papel protector del neuropéptido Cortistatina
en el desarrollo de la fibrosis hepática patológica. Para ello hemos inducido dos modelos
experimentales diferentes donde se indujo la lesión hepatocelular mediante la repetida
administración del agente tóxico tetracloruro de carbono, y la lesión colestática a través de la
ligación del ducto biliar común. Ambos modelos fueron inducidos en ratones con dotación génica
normal y ratones con deficiencia, tanto parcial como total, en Cortistatina. De esta forma hemos
comprobado que la deficiencia en Cortistatina predispone al desarrollo de signos clínicos más
tempranos y exacerbados durante el desarrollo de la fibrosis y que conducen a una mayor tasa de
mortalidad, y que el tratamiento con Cortistatina consigue evitar y revertir la progresión de la
respuesta fibrogénica inducida y, por tanto, el daño desencadenado por ésta. Asimismo, hemos
demostrado la relación inversa existente entre el desarrollo de la fibrosis hepática y la expresión de
Cortistatina, y la capacidad de este neuropéptido para señalizar a través de receptores asociados a
otros factores anti-fibróticos y poder desencadenar así una respuesta anti-fibrogénica sinérgica más
potente. Durante esta tesis hemos investigado también el fenotipo y la firma genética de las células
estrelladas hepáticas deficientes en Cortistatina. Hemos descrito un elevado número de genes
diferencialmente expresados en las células deficientes en Cortistatina que revelan un perfil muy
comprometido con la diferenciación a miofibroblasto activado, y entre los que se encuentran incluso
genes asociados al desarrollo y función muscular.
Por tanto, con los resultados obtenidos durante esta tesis doctoral, queda patente que el
neuropéptido Cortistatina surge como un potencial marcador de mala prognosis ante el desarrollo
fibrosis hepática y como agente anti-fibrótico adecuado para el tratamiento de trastornos hepáticos
crónicos con diferentes etiologías.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
organization = {Ministerio de Ciencia e Innovación FPI-2016 (BES-2016-076757)},
publisher = {Universidad de Granada},
keywords = {Cortistatina},
keywords = {Fibrosis hepática},
keywords = {Cortistatin},
keywords = {Liver fibrosis},
title = {Análisis del papel del neuropéptido cortistatina en fibrosis hepática},
author = {Benítez Ruiz, Raquel},
}