@misc{10481/71754,
year = {2021},
url = {http://hdl.handle.net/10481/71754},
abstract = {El mantenimiento de la integridad genómica es fundamental para asegurar la
supervivencia y la viabilidad celular, especialmente en el caso de las células altamente
proliferativas como los microorganismos patógenos. Se trata de un proceso altamente
regulado en el que se debe mantener un control constante de los niveles de dNTPs ya
que alteraciones en dicha regulación pueden conducir a eventos de genotoxicidad y
mutagénesis.
En el caso de T. brucei el metabolismo de pirimidinas está constituido por dos
principales vías: la síntesis de novo y la ruta de salvamento; dependiendo esta última de
numerosas enzimas necesarias para la supervivencia del parásito. Se ha observado que
las enzimas implicadas en la generación de dTMP tales como DHFR-TS o TK son
esenciales, haciendo de la síntesis de dTMP una interesante fuente para la obtención de
dianas para el diseño de fármacos. En este sentido, cabe destacar que T. brucei posee
una dUTPasa esencial que regula los niveles de dUTP impidiendo su incorporación a
ADN y por otra parte produciendo dUMP, el sustrato de la síntesis del dTMP. Teniendo
en cuenta que los tripanosomátidos carecen de actividad dCMP desaminasa (que es
responsable de la formación mayoritaria de dUMP en células de mamíferos), se plantea
la cuestión acerca de si el dUMP necesario procede mayoritariamente de la acción de
dUTPasa o alternativamente de TK (que fosforila dUrd a dUMP) y de ser este último
caso, de dónde procede la dUrd que actúa como sustrato para TK. Por todo ello, el
primer objetivo de la presente tesis doctoral consistió en esclarecer la ruta que conduce
a la síntesis del dTMP estudiando la contribución de una CDA en la producción de dUrd
como sustrato para TK, así como establecer si la dUTPasa está relacionada únicamente
con el mantenimiento de unos niveles bajos de dUTP o por el contrario tiene un papel
fundamental en la generación del dUMP necesario para la síntesis de dTMP. Para ello,
se establecieron los siguientes objetivos específicos: 1. Realizar la caracterización bioquímica y cinética de TbCDA estudiando sus
potenciales sustratos.
2. Determinar la localización intracelular de TbCDA en T. brucei.
3. Establecer el papel de TbCDA y TbdUTPasa en el mantenimiento de los niveles de
dUMP y la síntesis de dTMP.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
publisher = {Universidad de Granada},
keywords = {Citidina desaminasas},
keywords = {Homeostasis},
keywords = {Pirimidinas},
keywords = {Trypanosoma brucei},
title = {Papel de las citidina desaminasas en la homeostasis de pirimidinas en Trypanosoma brucei},
author = {Moro Bulnes, Ana},
}