@misc{10481/69087,
year = {2021},
url = {http://hdl.handle.net/10481/69087},
abstract = {El cáncer de vejiga es actualmente el undécimo tumor más diagnosticado en
el mundo, con una incidencia ajustada por edad (100.000 habitantes / año) de 8,9
para los hombres y 2,2 para las mujeres. Aproximadamente, el 75% de los pacientes
con cáncer vesical presentan tumores vesicales no músculo-invasivos, es decir,
tumores confinados a la mucosa (estadio Ta, CIS) o submucosa (estadio T1). Este
tipo de tumores tienen una alta prevalencia debido a la supervivencia a largo plazo
y menor riesgo de mortalidad específica en comparación con los tumores vesicales
músculo-invasivos (estadios T2-T4).
La recurrencia de los tumores vesicales no músculo-invasivos es mayor al
60%, mientras que la progresión tumoral ocurre en el 42% de los pacientes con una
mediana de seguimiento de 10 años. El estadio y el grado histológico son los
predictores de recurrencia y progresión clásicamente más utilizados
A pesar de los avances en la prevención de la enfermedad y su progresión, es
difícil predecir el curso benigno o más agresivo de la enfermedad. Una mejor
comprensión de los mecanismos del control inmunológico sobre la progresión del
tumor y las rutas de escape inmunológico del cáncer puede ayudar a predecir el
comportamiento del tumor y desarrollar nuevos biomarcadores de la evolución de
la enfermedad.
La respuesta inmune antitumoral requiere habitualmente la activación de
linfocitos T CD8 + con péptidos antigénicos tumorales presentados por el complejo
HLA de clase I de la superficie celular. Al mismo tiempo, las células T CD4 + pueden
estimular la función de los linfocitos T CD8 + o regular negativamente la infiltración
de estas células en el tumor mediante la regulación positiva de moléculas coinhibidoras,
incluidas CTLA-4, PD-L1 y PD-1, y por la producción de citocinas
inmunosupresoras.
Con frecuencia, las células tumorales pierden la expresión normal de la
superficie celular de las moléculas de HLA de clase I, por diferentes mecanismos moleculares. Estas alteraciones del HLA de clase I se han descrito en diferentes tipos
de cáncer, incluido el cáncer de vejiga, con diferente frecuencia, que van desde el
15% en el cáncer renal hasta el 80% en el cáncer colorrectal. Estos defectos pueden
producir una pérdida total o parcial del HLA de clase I, y pueden clasificarse en
defectos reversibles o irreversibles. La regulación negativa de HLA de clase I
producida por alteraciones reversibles puede corregirse mediante citocinas, pero
las alteraciones irreversibles del HLA de clase I pueden causar resistencia a la
inmunoterapia contra el cáncer.
En el microambiente tumoral existen importantes mecanismos de control
negativo de la activación de linfocitos T, incluido el eje de inmunosupresión PD-L1
/ PD1. Las nuevas estrategias de inmunoterapia contra el cáncer se basan en el
bloqueo de estos "puntos de control inmunitarios" que conducen a la activación de
las células T y promueven respuestas inmunitarias antitumorales más potentes.
Dado que las células T desempeñan un papel clave en la eliminación de células
malignas, la expresión de HLA de clase I tumoral puede predeterminar una terapia
anti-PD1 / PD-L1 exitosa. Sin embargo, no hay estudios que analicen el papel de la
coexpresión de las moléculas tumorales HLA-I y PD-L1 / PD1 en la búsqueda de
biomarcadores relacionados con la progresión del cáncer y la respuesta al bloqueo
de puntos de control en el cáncer de vejiga.
En este estudio analizamos la expresión de HLA-I y PD-L1 en tumores
vesicales no metastásicos, tanto en correlación con la infiltración linfocitaria
intratumoral como en asociación con las características clínico-patológicas de los
pacientes.
Se analizaron un total de 85 muestras de tumores vesicales de estirpe
urotelial. Las muestras procedían de resecciones transuretrales de vejiga realizadas
en el Servicio de Urología del Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada.
Las muestras de tumor se almacenaron en nitrógeno líquido a -80ºC
inmediatamente después de la RTU, hasta que se realizó el análisis
inmunohistoquímico. Posteriormente, se realizó el análisis inmunohistoquímico
para investigar la expresión de HLA-I, PD-L1, PD-1, CD3, CD8 y CXCR4. Los resultados se correlacionaron con el estadio tumoral y otras variables clínicopatológicas
de los pacientes.
Encontramos una fuerte correlación positiva entre la expresión de HLA de
clase I del tumor y la infiltración con células T CD3 + y CD8 +, de manera que el HLA
de clase I parece ser un factor importante de rechazo tumoral asociado con un
aumento de la infiltración de linfocitos intratumorales, y que cambia durante la
evolución de la enfermedad tumoral como resultado de la selección y eliminación
mediada por linfocitos T de células tumorales positivas para HLA de clase I y el
escape inmune de células negativas para HLA de clase I.
La expresión de PD-L1 fue positiva en el 15,5% de los tumores y heterogénea
en el 40,5%, y se relacionó con un estadio tumoral más avanzado. Alrededor del 80%
de los tumores en estadio tumoral T2 expresaban PD-L1, en comparación con el
grupo de tumores Ta + T1 donde esta incidencia fue solo del 44,4%, lo que sugiere
que los tumores más agresivos podrían utilizar la expresión de PD-L1 como un
mecanismo de escape inmunológico para avanzar a una etapa de invasión más
avanzada.
No encontramos ninguna correlación estadísticamente significativa entre
HLA de clase I y PD-L1 analizados de forma independiente. Sin embargo, muchos
tumores mostraron un patrón heterogéneo de expresión de HLA de clase I y PD-L1
y diferentes fenotipos de coexpresión, por lo que clasificamos los tumores en cuatro
grupos: HLA-I+ / PD-L1-, HLA-I- / PD -L1+, HLA-I+/PD-L1+ y HLA-I-/PD-L1-. El
análisis de la expresión simultánea de HLA-I+ / PD-L1-, reveló que el 85,2% de los
tumores con fenotipo HLA de clase I positivo / heterogéneo y negativo para PD-L1
eran en su mayoría no músculo-invasivos, lo que representa un fenotipo
inmunológico de “rechazo tumoral”.
El inmunofenotipo tumoral HLA-I+ /PD-L1+, relacionado con las
características clínico-patológicas de los tumores dio como resultado una asociación
significativa con el estadio, siendo tumores que se reparten casi al 50% en músculoinvasivos
y no músculo-invasivo, lo cual puede representar una etapa intermedia en esta evolución natural del tumor. En etapas tempranas, la expresión de HLA de clase
I positiva puede coincidir con una baja expresión de PD-L1 (fenotipo de rechazo
inmune) y progresar a una variante de escape con patrón HLA-I- / PD-L1 + en
estadios avanzados.
Como conclusiones podemos comentar que nuestros resultados muestran
que PD-L1 es un factor independiente de invasividad y mal pronóstico en los
tumores vesicales, lo que sugiere que PD-L1 pueda ser un factor que promueva la
progresión de estadios localizados a más avanzados, encontrando en nuestro
estudio que la mayoría de los tumores HLA-I positivos / PD-L1 negativos se
encuentran en una etapa menos avanzada, lo que vendría a apoyar esta hipótesis.
Una mayor expresión de HLA-I a se asocia con una mayor infiltración de linfocitos
intratumorales y, junto con una baja expresión de PD-L1 en las células de cáncer de
vejiga, representa un fenotipo de rechazo tumoral y podría usarse como marcador
predictivo de buen pronóstico. Con base en los resultados obtenidos, creemos que
la pérdida de HLA de clase I, junto con la regulación al alza de PD-L1 en los tumores
de vejiga, puede estar asociada con un mal pronóstico y posiblemente con
diseminación metastásica.
En caso de tumores vesicales músculo-invasivos, más agresivos, en los que
los que puede aparecer el fenotipo PD-L1-positivo / HLA de clase I negativo, la
terapia con anticuerpos anti-PD-L1 / PD-1, junto con una regulación al alza de la
expresión normal de HLA de clase I (inmunoterapia o terapia génica) podría mejorar
los protocolos existentes del tratamiento del cáncer de vejiga, así como la selección
de pacientes para inmunoterapia. Se necesitan estudios y ensayos clínicos
adicionales para confirmar las hipótesis y determinar otros aspectos en la
interrelación de HLA de clase I y PD-L1.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
organization = {Instituto Español de Salud Carlos III (ISCIII, Instituto Carlos III)},
organization = {Unión Europea (FEDERFondo Europeo de Desarrollo Regional) [PI12 / 02031, PI11 / 01022, PI11 / 01386, RETIC RD 06/020, PT13 / 0010/0039, PI14 / 01978, PI16 / 00752, PI17 / 00197]},
organization = {Junta de Andalucía en España [Grupo CTS-143]},
publisher = {Universidad de Granada},
keywords = {Moléculas HLA},
keywords = {Tumores vesicales},
keywords = {Mecanismos de escape inmunológico},
keywords = {Expresión},
title = {Estudio de la expresión de las moléculas HLA y mecanismos de escape inmunológico en los tumores vesicales},
author = {Flores Martín, José Francisco},
}