@misc{10481/57613,
year = {2019},
url = {http://hdl.handle.net/10481/57613},
abstract = {La enfermedad de Chagas y la leishmaniasis, causadas por parásitos
protozoarios intracelulares del orden Trypanosomatida, son
consideradas dos de las enfermedades tropicales desatendidas
más importantes. Estas infecciones conllevan un alto desgaste social,
provocando el deterioro de la salud de un gran número de
pacientes e incluso su muerte. Los linfocitos T son células fundamentales
del sistema adaptativo y son los principales elementos
inmunitarios para el control de estas infecciones intracelulares.
La presente revisión explora los estudios y resultados obtenidos
hasta la fecha del proceso de agotamiento celular durante las infecciones
causadas por los parásitos Leishmania spp. y Trypanosoma
cruzi. Así, se recoge que la persistente estimulación celular
en respuesta a antígenos de estos patógenos conduce a un proceso
de pérdida de la capacidad funcional antígeno-específica en
las poblaciones de células T CD4+ y CD8+. Numerosos estudios
muestran la existencia de una correlación directa entre el nivel de
la co-expresión de receptores inhibitorios y la gravedad de estas
patologías. Paralelamente, se detecta la pérdida de la capacidad
funcional específica de antígeno de estas células T, lo que reduce su
potencial linfoproliferativo y su capacidad de producir moléculas
protectoras contra estas infecciones. Además, durante el curso de
estas infecciones se observa un incremento de la frecuencia de células
T de memoria efectora con un grado de diferenciación tardía
o terminal. Este balanceo fenotípico, a su vez, afecta a la capacidad
funcional de las células T aumentando el número de células con características
senescentes y apoptóticas. Así, los estudios realizados
hasta la fecha demuestran con certeza la existencia de un proceso
de agotamiento que afecta a poblaciones clave para el control parasitario.
Sin embargo, actualmente se desconoce con precisión el
papel que este proceso de agotamiento juega en el agravamiento
de estas patologías.
Los medicamentos actuales usados para tratar estas enfermedades
protozoarias revierten parcialmente este proceso de agotamiento.
Así, tras el tratamiento, numerosos pacientes muestra una reducción
en la expresión de receptores inhibitorios y co-expresión de
los mismos. También se ha observado una mejoría en la capacidad
funcional de las distintas poblaciones de células T, que podría estar
relacionada con la reversión del proceso disfuncional. Sin embargo,
los estudios realizados hasta la fecha en la evaluación de
terapias de bloqueo de los receptores inhibitorios no han conducido
a resultados prometedores. Algunos autores proponen evaluar
terapias de bloqueo simultáneo de varias vías de señalización, con
el fin de ampliar el conocimiento sobre esta herramienta como posible
inmunoterapia de control de la infección por los mencionados
parásitos. Además, se considera necesario continuar investigando
sobre cómo se desencadena exactamente este proceso de agotamiento
celular y en qué medida influye en la aparición de la sintomatología
de los pacientes y ausencia de control de la infección.},
abstract = {Two of the most important neglected tropical diseases, Chagas disease and leishmaniasis, are caused by
protozoan intracellular parasites of the Trypanosomatida order. These infections provoke a high social
burden and lead to the death of a large number of patients. The host triggers several immune mechanisms,
but in the absence of adequate treatment, the infection becomes chronic and in many cases causes
the appearance of serious alterations. T lymphocytes are fundamental cells of the adaptive system and
are the main immune elements that orchestrate the cell-to-cell response in the context of intracellular
infections. Furthermore, it has been described that continuous and persistent stimulation in response
to pathogenic antigens causes loss of antigen-specific functional capacities in the T cell subsets. This
process is known as exhaustion. This review explores the results to date of the exhaustion process during
chronic infections caused by the trypanosomatid parasites Leishmania spp. and Trypanosoma cruzi.
A large amount of evidence shows upregulation of the markers of the exhaustion process, namely, the
inhibitory receptors, during these chronic infections. This increased expression is observed in both the
CD4+ and CD8+ T cell populations. In parallel, with this increased expression of inhibitory receptors, the
loss of antigen-specific functional capacity of these T cells is detected, reducing the lymphoproliferative
potential and the ability to produce protective molecules against these parasitic infections, such as Th1-
like cytokines, among others. Additionally, a positive correlation between the high coexpression of these
inhibitory molecules and the severity of the pathology is demonstrated. Furthermore, T cell populations
experience a phenotypic fluctuation in the course of these infections toward the predominance of effector
memory subsets with a late or terminal differentiation state. This balancing in turn affects the functional
capacity of the T cells and enriches the number of cells with senescent and apoptotic characteristics.
Thus, it has been demonstrated the existence of an exhaustion process that affects key populations for the
parasite control. However, the role of this process in the progression of the severity of these pathologies
is still unknown.
The current drugs used to treat these neglected diseases seem to partially reverse this exhaustion process,
denoting a reduction in the high inhibitory receptor expression observed prior to chemotherapies.
An improvement in the functional capacity of these T cell populations is also observed, which could be
related to the reversion of the dysfunctional process. However, the efforts made to date to evaluate blocking
therapies do not lead us to a promising conclusion. It will probably be necessary to test the simultaneous
blockade of several pathways and to continue advancing the knowledge to verify their possible
use as immunotherapy. It is therefore necessary to continue investigating how this process is triggered
and to what extent it influences the appearance of the symptomatology of patients.},
organization = {This study was supported by the
grants SAF2016-81003-R and
SAF2016-80998-R from the Programa
Estatal I+D+i (MINECO), the Network
of Tropical Diseases Research RICET
(RD16/0027/0005) and FEDER. Elena
Pérez Antón was supported by PhD
studentships from the FUNCCET
(Fundación Canaria para el Control de
las Enfermedades Tropicales).},
publisher = {Universidad de Granada, Facultad de Farmacia},
keywords = {T-cell exhaustion process},
keywords = {Chagas disease},
keywords = {receptores inhibitorios},
keywords = {Cytokines},
keywords = {Inhibitory receptors},
keywords = {Leishmaniasis},
keywords = {Enfermedad de Chagas},
keywords = {Leishmaniosis},
keywords = {Proceso de agotamiento de células T},
keywords = {Citoquinas},
title = {T-cell exhaustion process during chronic infection caused by intracellular trypanosomatids},
doi = {http://dx.doi.org/10.30827/ars.v60i2.9432},
author = {Pérez-Antón, Elena and Thomas, M.C. and Egui Machado, Adriana and López, Manuel Carlos},
}