@misc{10481/112738,
year = {2021},
month = {1},
url = {https://hdl.handle.net/10481/112738},
abstract = {Perturbation in JAK-STAT signaling has been reported in the pathogenesis of cutaneous T cell lymphoma (CTCL). JAK3 is predominantly associated with the intra-cytoplasmic part of IL-2Rγc located in the plasma membrane of hematopoietic cells. Here we demonstrate that JAK3 is also ectopically expressed in the nucleus of malignant T cells. We detected nuclear JAK3 in various CTCL cell lines and primary malignant T cells from patients with Sézary syndrome, a leukemic variant of CTCL. Nuclear localization of JAK3 was independent of its kinase activity whereas STAT3 had a modest effect on nuclear JAK3 expression. Moreover, JAK3 nuclear localization was only weakly affected by blockage of nuclear export. An inhibitor of the nuclear export protein CRM1, Leptomycin B, induced an increased expression of SOCS3 in the nucleus, but only a weak increase in nuclear JAK3. Importantly, immunoprecipitation experiments indicated that JAK3 interacts with the nuclear protein POLR2A, the catalytic subunit of RNA Polymerase II. Kinase assays showed tyrosine phosphorylation of recombinant human Histone H3 by JAK3 in vitro-an effect which was blocked by the JAK inhibitor (Tofacitinib citrate). In conclusion, we provide the first evidence of nuclear localization of JAK3 in malignant T cells. Our findings suggest that JAK3 may have a cytokine-receptor independent function in the nucleus of malignant T cells, and thus a novel non-canonical role in CTCL.},
abstract = {Se ha descrito una alteración en la señalización JAK-STAT en la patogénesis del linfoma cutáneo de células T (CTCL). La JAK3 se asocia predominantemente a la parte intracitoplasmática del IL-2Rγc, situada en la membrana plasmática de las células hematopoyéticas. En este trabajo demostramos que la JAK3 también se expresa de forma ectópica en el núcleo de las células T malignas. Detectamos JAK3 nuclear en diversas líneas celulares de LCT y en células T malignas primarias de pacientes con síndrome de Sézary, una variante leucémica del LCT. La localización nuclear de JAK3 fue independiente de su actividad cinasa, mientras que STAT3 tuvo un efecto moderado sobre la expresión nuclear de JAK3. Además, la localización nuclear de JAK3 solo se vio ligeramente afectada por el bloqueo de la exportación nuclear. Un inhibidor de la proteína de exportación nuclear CRM1, la leptomicina B, indujo un aumento de la expresión de SOCS3 en el núcleo, pero solo un débil aumento de JAK3 nuclear. Es importante destacar que los experimentos de inmunoprecipitación indicaron que JAK3 interactúa con la proteína nuclear POLR2A, la subunidad catalítica de la ARN polimerasa II. Los ensayos de cinasa mostraron la fosforilación de tirosina de la histona H3 humana recombinante por JAK3 in vitro, un efecto que fue bloqueado por el inhibidor de JAK (citrato de tofacitinib). En conclusión, aportamos la primera evidencia de la localización nuclear de JAK3 en las células T malignas. Nuestros hallazgos sugieren que JAK3 podría tener una función independiente del receptor de citocinas en el núcleo de las células T malignas y, por lo tanto, un nuevo papel no canónico en el CTCL.},
organization = {LEO Foundation},
organization = {Danish Cancer Society (Kræftens Bekæmpelse)},
organization = {Fight Cancer Program (Knæk Cancer)},
organization = {Novo Nordisk Research Foundation},
organization = {Novo Nordic Foundation Tandem Program (grant number NNF14OC0012345)},
organization = {Lundbeck Foundation (A.W.-O.)},
organization = {The Danish Council for Independent Research (DFF-4092-00122)},
organization = {Dansk Kræftforsknings Fond and Alfonso Martín Escudero Foundation (S.T.-R.)},
publisher = {MDPI},
keywords = {JAK3},
keywords = {Malignant T cell},
keywords = {CTCL},
title = {JAK3 Is Expressed in the Nucleus of Malignant T Cells in Cutaneous T Cell Lymphoma (CTCL)},
doi = {10.3390/cancers13020280},
author = {Vadivel, Chella Krishna and Gluud, Maria and Torres Rusillo, Sara and Boding, Lasse and Willerslev-Olsen, Andreas and Buus, Terkild B. and Nielsen, Tea Kirkegaard and Persson, Jenny L. and Bonefeld, Charlotte M. and Geisler, Carsten and Krejsgaard, Thorbjorn and Fuglsang, Anja T. and Odum, Niels and Woetmann, Anders},
}