@misc{10481/112462,
year = {2026},
url = {https://hdl.handle.net/10481/112462},
abstract = {Over last decades, tumor microenvironment (TME) has emerged as a critical focus on
cancer research. This dynamic ecosystem, shaped by interactions between stromal cells,
cancer cells and non-cellular components, drives all hallmarks of cancer. Central to this
landscape is the extracellular matrix (ECM), whose composition and extremely
dynamism directly regulate tumor evolution. Of particular importance are extracellular
proteases such as the ADAMTS (A Disintegrin and Metalloproteinase with
Thrombospondin Motifs) family, which remodel the ECM and release bioactive factors
that regulate key cellular processes, including proliferation, migration, differentiation,
immune activation, and angiogenesis.
For years, our laboratory has focused on studying the role of ADAMTS1 in tumor
progression. Data from our group, as well as other research teams, have demonstrated
that ADAMTS1 displays either pro- or anti-tumorigenic roles depending on the specific
tumor context. Classically, ADAMTS1 has been associated with processes such as
tumor cell migration and angiogenesis, but we recently uncovered its ability to modulate
the immune compartment of tumors. In two different immunocompetent mouse
models, we observed that absence of Adamts1 correlated with inhibition of tumor
progression, accompanied with increased deposition of one of its substrates, the
basement membrane glycoprotein NIDOGEN-1 (NID1). This finding pointed NID1
as a downstream effector of ADAMTS1 activity on tumor modulation.
Based on these previous findings, in this thesis we investigate the role of NID1 on
tumor progression, considering its proteolytic processing by ADAMTS1, and how it
can influence to tumor progression, and others specific processes modulated by the
protease.
Using B16F1 murine melanoma model, we have found that intact NID1 inhibited
tumor progression, however, its ADAMTS1-proteolyzed fragments failed to block
tumor growth. Interestingly, tumors overexpressing intact NID1 showed an enhanced
infiltration of immune cells and a global inflammatory landscape, emphasizing the presence of an anti-tumorigenic M1-like population of macrophages. Mechanistically,
we showed NID1 drove M1-like macrophage polarization via αvβ3 integrin.
Importantly, the NID1-overexpressing tumor model disclosed an overlapping
phenotype with the Adamts1-deficient model, in terms of increased immune infiltration
and inhibition of tumor growth. These results pointed NID1 as a tumor suppressor
molecule whose function depends on its proteolytic state, underscoring the ADAMTS1-
NID1 axis as a key regulatory circuit in tumor progression.
Recognizing the translational potential of these findings, we extended our investigation
to human melanoma. By integrating transcriptomic data from NID1-overexpressing
murine tumors with datasets from melanoma patients, we identified a conserved “M1-
associated gene signature” induced by NID1 overexpression. This signature was strongly
correlated with the abundance of M1-like macrophages, as predicted by CIBERSORT
analysis, and was able to predict overall survival in melanoma patients. The robustness
of this signature was corroborated in two independent melanoma cohorts including
1100 patients. These results not only validate our preclinical findings but also
underscore the relevance of ECM-immune interactions in human cancer.
Collectively, this thesis uncovers a direct association between ADAMTS1 and its
substrate NID1, demonstrating that the proteolytic regulation of NID1 is a key
determinant of tumor progression through its effects on the immune
microenvironment. We reveal novel tumor-suppressive function of intact NID1,
mediated by the induction of M1-like macrophage polarization. Furthermore, the
discovering of the “M1-associated gene signature” with prognostic value highlights the
clinical significance of these findings.
Overall, this work contributes to advance the understanding of how ECM remodeling,
and in particular, extracellular proteases and their substrates, shape the TME and
immune landscape, opening new avenues for the development of targeted therapies and
biomarkers in cancer.},
abstract = {En las últimas décadas, el microambiente tumoral (MET) ha surgido como un foco
crítico en la investigación oncológica. Este dinámico ecosistema, moldeado por las
interacciones entre células estromales, células cancerosas y sus componentes no
celulares, influye de forma directa en todos los hallmarks del cáncer. Un elemento central
del MET es la matriz extracelular (MEC), cuya composición y extremo dinamismo
regulan directamente la progresión tumoral. Las proteasas extracelulares, como la
familia de las ADAMTS (por sus siglas en inglés: A Disintegrin and Metalloproteinase with
Thrombospondin Motifs) son de particular importancia; pues su remodelamiento sobre la
MEC, genera cambios en su composición y libera factores bioactivos que regulan
procesos clave como la proliferación, migración, diferenciación, activación inmune y
angiogénesis.
Durante años, nuestro laboratorio se ha centrado en estudiar el papel de ADAMTS1 en
la progresión tumoral. Datos de nuestro grupo, así como de otros grupos de
investigación, han demostrado que ADAMTS1 exhibe funciones tanto pro- como antitumorigénicas,
dependiendo del contexto tumoral específico. Clásicamente, ADAMTS1
se ha asociado con procesos como la migración celular tumoral y la angiogénesis, pero
recientemente nuestro laboratorio reveló una nueva capacidad de ADAMTS1
modulando el compartimento inmune de los tumores. Además, en dos modelos
murinos inmunocompetentes, observamos que la ausencia de Adamts1 estaba
correlacionada con la inhibición de la progresión tumoral, acompañada por un aumento
de la deposición de uno de sus sustratos, la glicoproteína de la membrana basal
NIDÓGENO-1 (NID1). Este hallazgo señala a NID1 como un efector aguas abajo de
la actividad de ADAMTS1 en la modulación tumoral.
Basándonos en estos hallazgos previos, en esta tesis investigamos el papel de NID1 en
la progresión tumoral, considerando siempre su procesamiento proteolítico por
ADAMTS1 y cómo éste puede influir en la progresión tumoral y en procesos específicos
modulados por la proteasa. Utilizando el modelo murino de melanoma B16F1, descubrimos que NID1 intacto
inhibía la progresión tumoral; sin embargo, los fragmentos de NID1 generados por su
proteólisis mediada por ADAMTS1 no lograron bloquear el crecimiento tumoral. De
manera interesante, los tumores que sobreexpresaban NID1 intacto mostraron una
mayor infiltración de células inmunes y un paisaje inflamatorio generalizado, destacando
la presencia de una población de macrófagos similar a M1 (M1-like) con actividad
antitumoral. Mecanísticamente, demostramos que NID1 impulsaba la polarización de
macrófagos hacia un estado M1-like mediante la integrina αvβ3.
De manera importante, el modelo tumoral sobreexpresor de NID1 mostró un fenotipo
similar al modelo deficiente en Adamts1, en términos de mayor infiltración inmune e
inhibición del crecimiento tumoral. Estos resultados señalan a NID1 como una
molécula supresora tumoral cuya función depende de su estado proteolítico, subrayando
el eje ADAMTS1-NID1 como un circuito regulador clave en la progresión tumoral.
Reconociendo el potencial traslacional de estos hallazgos, extendimos nuestra
investigación al melanoma humano. Al integrar datos transcriptómicos de los tumores
murinos en conjuntos de datos de pacientes con melanoma, identificamos una “firma
génica asociada a M1” conservada, inducida por la sobreexpresión de NID1. Esta firma
mostró una fuerte correlación con la abundancia de macrófagos M1-like, según lo
predicho mediante un análisis con CIBERSORT, y además fue capaz de predecir la
supervivencia global en pacientes con melanoma. La robustez de esta firma se corroboró
en dos cohortes independientes de melanoma que incluían a 1100 pacientes. Estos
resultados no solo validan nuestros hallazgos preclínicos con modelos de melanoma
murino, sino que también destacan la relevancia de las interacciones ECM-inmunidad
en el cáncer humano.
En conjunto, esta tesis revela una asociación directa entre ADAMTS1 y su sustrato
NID1, demostrando que la regulación proteolítica de NID1 es un determinante clave
en la progresión tumoral a través de sus efectos en el MET. Hemos revelado nuevas
acciones supresoras de tumor de NID1 intacto, mediadas por la polarización de macrófagos hacia un fenotipo M1-like. Además, el descubrimiento de la “firma génica
asociada a M1” con valor pronóstico subraya la importancia clínica de estos hallazgos.
En general, este trabajo contribuye a avanzar en la comprensión de cómo la
remodelación de la MEC, y en particular las proteasas extracelulares y sus sustratos,
moldean el MET y el paisaje inmunológico, abriendo nuevas vías para el desarrollo de
terapias dirigidas y biomarcadores en cáncer.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
publisher = {Universidad de Granada},
title = {Immunomodulatory actions of NIDOGEN-1 in the Tumor Microenvironment: Impact of its ADAMTS1-mediated Proteolysis},
author = {Caracuel Peramos, Rita},
}