@misc{10481/112347,
year = {2026},
url = {https://hdl.handle.net/10481/112347},
abstract = {El cáncer de próstata (CP) es uno de los tumores más frecuentes en varones a
nivel mundial y constituye una de las principales causas de mortalidad por
cáncer en este grupo poblacional. Aunque en la mayoría de los casos se trata de
una enfermedad esporádica, existe una proporción significativa de pacientes
que presentan antecedentes familiares claros de la enfermedad, lo que sugiere
una base genética subyacente. De hecho, el CP es uno de los cánceres con
mayor componente hereditario descrito hasta la fecha, con estimaciones que
sitúan su heredabilidad por encima del 50%. A pesar de su reconocida carga
genética, la comprensión actual de los mecanismos moleculares responsables
sigue siendo limitada, y las herramientas disponibles para identificar a
individuos en riesgo no son aún lo suficientemente eficaces. Las guías clínicas
se centran en un número reducido de genes de alto impacto, como BRCA2, que
sólo explican una minoría de los casos familiares, dejando sin respuesta a la
mayoría de los pacientes con antecedentes familiares evidentes.
Si bien no todos los pacientes con antecedentes familiares de CP desarrollan
formas agresivas de la enfermedad, numerosos casos documentan una
evolución temprana y letal, lo que pone de relieve la urgencia de diseñar
estrategias de detección precoz más eficaces para individuos con predisposición
hereditaria. En la actualidad, el antígeno prostático específico (PSA, por sus
siglas inglés, Prostate Specific Antigen) sigue siendo el principal marcador
clínico utilizado para orientar la indicación de biopsia. No obstante, su escasa
especificidad, al poder elevarse también en patologías benignas, limita
significativamente su valor diagnóstico. Así, la biopsia prostática, pese a su
carácter invasivo y al impacto físico y psicológico que conlleva, continúa
siendo el único procedimiento capaz de confirmar la presencia del tumor.
Pese a los numerosos esfuerzos dirigidos a la identificación de biomarcadores
moleculares que permitan una detección temprana y precisa del CP, hasta el
momento no se ha validado ninguno con la sensibilidad y especificidad necesarias para su aplicación en la práctica clínica. Ante esta limitación, la
integración de datos procedentes de distintas capas ómicas ha emergido como
una estrategia prometedora para desentrañar la complejidad biológica de esta
enfermedad. Este enfoque permite analizar de forma simultánea múltiples
niveles de información —en esta Tesis Doctoral, genómica, epigenómica y
transcriptómica— y combinarlos para obtener una visión más global,
estructurada y coherente del proceso tumoral, facilitando así la interpretación
de las bases moleculares que sustentan el fenotipo observado.
Uno de los principales retos en el estudio del CP es su elevada heterogeneidad
genética, tanto entre pacientes como dentro de un mismo tumor. Esta
complejidad, que se traduce en perfiles moleculares y trayectorias clínicas muy
dispares, dificulta la estratificación pronóstica y la toma de decisiones
terapéuticas. Frente a esta variabilidad, proponemos el análisis individualizado
de familias con agregación de casos como una estrategia útil para acotar el
número de variables implicadas y centrar la búsqueda en mecanismos
moleculares potencialmente compartidos, con el objetivo de esclarecer mejor
la base genética de la enfermedad en contextos familiares.
En primer lugar, se llevó a cabo una integración multiómica a partir de muestras
de sangre de siete hermanos (cuatro con CP, una con cáncer de mama y dos sin
antecedentes oncológicos). Este primer estudio permitió identificar AXIN2,
DICER1 y BARD1 como posibles genes implicados en la agregación familiar
observada, ninguno de los cuales está recogido actualmente en las guías clínicas
para el cribado del CP. La integración de los datos apuntó además a la vía de
señalización Wnt, ampliamente estudiada en oncología, como una de las rutas
más desreguladas en este contexto, sugiriendo su posible implicación en el
desarrollo del proceso tumoral.
El segundo estudio exploró el potencial de los miARNs plasmáticos como
biomarcadores no invasivos, mediante el análisis de expresión en dos familias
con múltiples casos de CP. La integración de los perfiles de expresión génica y de miARNs reveló una mayor consistencia inter-familiar en los miARNs,
destacando hsa-miR-423-3p y hsa-miR-744-5p como candidatos prometedores
por su sobreexpresión en tejido y plasma, su asociación con el estado clínico y
su implicación en la vía Wnt, lo que respalda su utilidad como biomarcadores
de diagnóstico y seguimiento.
Finalmente, se realizó un tercer estudio centrado en el análisis genético
exhaustivo de las cuatro familias, utilizando un panel ampliado de genes que
abarca no solo aquellos vinculados directamente al CP, sino también genes
asociados a síndromes relacionados y a otras formas de cáncer hereditario. Este
análisis reveló variantes germinales clínicamente relevantes en genes como
POLE, ATM y MUTYH, y, de manera destacada, AXIN2. Los resultados de este
estudio no solo evidencian la complejidad en la identificación de patrones
hereditarios en el cáncer de próstata, sino que también subrayan la necesidad
de profundizar en el estudio de mutaciones en el intrón 1 de AXIN2, cuyas
variantes de bajo impacto podrían contribuir al desarrollo tumoral mediante la
alteración de la vía de señalización Wnt.
En conclusión, los trabajos de investigación presentados en esta Tesis Doctoral
ponen de manifiesto la importancia de continuar estudiando el cáncer en
familias como vía para comprender mejor su base genética y molecular. Resulta
fundamental ampliar los paneles de genes utilizados en las guías clínicas e
incorporar el estudio de regiones no codificantes, tradicionalmente excluidas
de los análisis. En este sentido, proponemos una investigación más exhaustiva
del gen AXIN2 en el CP, ya que las alteraciones detectadas en su intrón 1
podrían estar contribuyendo a la desregulación de la vía Wnt y, con ello, al
desarrollo tumoral observado en estas familias. Asimismo, esta tesis resalta el
potencial de los miARNs, en particular hsa-miR-423-3p y hsa-miR-744-5p,
como posibles biomarcadores de diagnóstico y seguimiento, cuya utilidad
clínica deberá ser validada en estudios futuros para confirmar su aplicabilidad.},
abstract = {Prostate cancer (PC) is one of the most common malignancies in men
worldwide and represents a leading cause of cancer-related mortality in this
population. Although the majority of cases are sporadic, a significant
proportion of patients present with a clear family history of the disease,
suggesting an underlying genetic basis. In fact, PC is among the cancers with
the highest reported hereditary component, with heritability estimates
exceeding 50%. Despite its well-recognized genetic burden, our current
understanding of the molecular mechanisms involved remains limited, and the
available tools to identify individuals at risk are still insufficiently effective.
Current clinical guidelines focus on a limited number of high-impact genes,
such as BRCA2, which account for only a minority of familial cases, leaving
most patients with a strong family history without a clear genetic explanation.
Although not all patients with a family history of PC develop aggressive forms
of the disease, numerous cases exhibit an early and lethal progression,
underscoring the urgent need for more effective early detection strategies in
individuals with hereditary predisposition. Currently, prostate-specific antigen
(PSA) remains the primary clinical marker used to guide biopsy decisions.
However, its limited specificity, given that PSA levels can also rise in benign
conditions, significantly constrains its diagnostic value. As a result, prostate
biopsy, despite its invasive nature and associated physical and psychological
burden, continues to be the only procedure capable of confirming the presence
of the tumor.
Despite extensive efforts to identify molecular biomarkers for the early and
accurate detection of PC, none have yet been validated with the sensitivity and
specificity required for clinical implementation. Considering this limitation, the
integration of data from multiple omic layers has emerged as a promising
strategy to unravel the biological complexity of the disease. This approach
enables the simultaneous analysis of multiple levels of information—genomic, epigenomic, and transcriptomic data in this doctoral thesis—and their
integration to generate a more comprehensive, structured, and coherent
understanding of the tumor process, thereby facilitating the interpretation of the
molecular bases underlying the observed phenotype.
One of the main challenges in the study of PC is its high degree of genetic
heterogeneity, both among patients and within individual tumors. This
complexity, which results in highly diverse molecular profiles and clinical
trajectories, hampers prognostic stratification and therapeutic decision-making.
In response to this variability, we propose the individualized analysis of
families with case aggregation as a useful strategy to narrow down the number
of variables involved and to focus the search on potentially shared molecular
mechanisms, with the aim of gaining a clearer understanding of the genetic
basis of the disease in familial contexts.
First, a multi-omics integration was conducted using blood samples from seven
siblings (four with PC, one with breast cancer, and two with no history of
cancer). This initial study identified AXIN2, DICER1, and BARD1 as potential
genes involved in the observed familial aggregation, none of which are
currently included in clinical guidelines for PC screening. The integrated
analysis also pointed to the Wnt signaling pathway—extensively studied in
oncology—as one of the most dysregulated pathways in this context,
suggesting its potential role in tumor development.
The second study explored the potential of circulating plasma microRNAs as
non-invasive biomarkers by analyzing expression profiles in two families with
multiple PC cases. Integration of gene and microRNA expression profiles
revealed greater inter-familial consistency among microRNAs, highlighting
hsa-miR-423-3p and hsa-miR-744-5p as promising candidates due to their
overexpression in both tissue and plasma, their association with clinical status,
and their involvement in the Wnt pathway, supporting their utility as
biomarkers for diagnosis and monitoring. Finally, a third study focused on the comprehensive genetic analysis of four
families, using an expanded gene panel that included not only PC-related genes
but also genes associated with related syndromes and other forms of hereditary
cancer. This analysis identified clinically relevant germline variants in genes
such as POLE, ATM and MUTYH, and notably, AXIN2. The findings from this
study not only illustrate the complexity of identifying hereditary patterns in
prostate cancer but also underscore the need to further investigate mutations
within intron 1 of AXIN2, as low-impact variants in this region may contribute
to tumor development through dysregulation of the Wnt signaling pathway.
In conclusion, the research presented in this Doctoral Thesis highlights the
importance of continuing to study cancer within families as a means to better
understand its genetic and molecular foundations. It is essential to expand the
gene panels currently used in clinical guidelines and to incorporate the analysis
of non-coding regions, which have traditionally been excluded from routine
testing. In this context, we propose a more in-depth investigation of the AXIN2
gene in PC, as the alterations identified in its intron 1 may contribute to Wnt
pathway dysregulation and, consequently, to the tumor development observed
in these families. Furthermore, this thesis underscores the potential of
microRNAs—particularly hsa-miR-423-3p and hsa-miR-744-5p—as
promising diagnostic and monitoring biomarkers, whose clinical utility should
be validated in future studies to confirm their applicability.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
organization = {Ministerio de Ciencia e Innovación de España (PID2019-110512RA-I00)},
publisher = {Universidad de Granada},
title = {Integración de datos ómicos en familias con predisposición hereditaria al cáncer de próstata},
author = {Chica-Redecillas, Lucía},
}