@misc{10481/103182,
year = {2025},
url = {https://hdl.handle.net/10481/103182},
abstract = {La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la forma más común de leucemia en adultos en
los países occidentales. Aunque esta enfermedad puede seguir un curso indolente, en otros
casos progresa rápidamente, se vuelve resistente al tratamiento y puede transformarse en
un linfoma de células B más agresivo. Aunque los estudios de asociación del genoma
completo (GWAS, por sus siglas en inglés) han identificado parte del componente
genético de la línea germinal que subyace a la susceptibilidad a la LLC, el uso potencial
de estas variantes para predecir la progresión de la enfermedad y la supervivencia del
paciente sigue siendo una incógnita. Así mismo, aún desconocemos la importancia que
las variantes genéticas en la ruta de la autofagia tienen sobre la etiología de la enfermedad,
su progresión y supervivencia de los pacientes. En esta tesis, nuestro objetivo fue
dilucidar los determinantes genéticos asociados con la progresión de la enfermedad y la
supervivencia de los pacientes, y profundizar en el papel que la autofagia tiene en el
desarrollo de la LLC. Por último, trabajamos en la caracterización funcional de las
variantes genéticas consideradas de interés.
En el primer estudio, incluido en esta tesis, se evaluó si la presencia de 41 variantes
genéticas de susceptibilidad para la LLC identificadas previamente en estudios de GWAS
nos podían ayudar a predecir la supervivencia global (SG) y el tiempo hasta el primer
tratamiento (THPT) en 1.039 pacientes con LLC. Nuestros resultados mostraron que,a
pesar de que algunos polimorfismos genéticos de un solo nucleótido (SNPs) asociaban
débilmente con la SG y el THPT de los pacientes, estas asociaciones no eran significativas
tras la correcciones por comparaciones múltiples. Además, los puntajes de riesgo
poligénico (PRSs) generados con estos SNPs mostraron una baja capacidad para predecir
la SG de los pacientes y el THPT, con áreas bajo la curva ROC (AUROC, por sus siglas
en inglés) de 0,57 y 0,62 respectivamente. Este ha sido el mayor estudio realizado hasta
la fecha para evaluar el efecto que las variantes genéticas de susceptibilidad para la LLC
tienen sobre la SG de los pacientes y el THPT y nos ha permitido comprobar de forma
inequívoca que las variantes genéticas de susceptibilidad para la LLC no afectan
sustancialmente a la SG de los pacientes con LLC y confirmar resultados previos que
sugerían un efecto nulo de estas variantes genéticas en la determinación del THPT.
En el segundo estudio, que forma parte de esta tesis, se analizaron más de 55.000 SNPs
relacionados con la autofagia en cuatro poblaciones independientes, incluyendo un total de 5.472 casos de LLC y 726.465 controles. Esta investigación identificó asociaciones
significativas con los genes CDKN2A y BCL2, que se correlacionaron con un mayor
riesgo de desarrollar LLC. La variante más significativa fue la asociada a CDKN2A (p =
1.57×10⁻¹²). También se validaron asociaciones previamente conocidas para los genes
FAS, BCL2 y BAK1, que están implicados en la regulación de la autofagia y la apoptosis
celular. A nivel molecular, los SNPs en los genes CDKN2A y FAS se correlacionaron con
niveles elevados de expresión de CDKN2A y ACTA2 en sangre y linfocitos, lo que sugiere
que estas variantes pueden afectar la respuesta inmune y los procesos celulares clave. No
obstante, el estudio no encontró una asociación significativa entre estas variantes y el
flujo de autofagia, ni con la progresión de la enfermedad o la supervivencia de los
pacientes, lo que indica que estas variantes podrían ser más relevantes para la iniciación
de la LLC que para su evolución posterior.},
abstract = {Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common form of adult leukemia in
Western countries. Although this disease may follow an indolent course, in some cases it
progresses rapidly, becomes resistant to treatment and/or transforms into a more
aggressive B-cell lymphoma. Although genome-wide association studies (GWAS) have
uncovered part of the germline genetic component underlying CLL susceptibility, the
potential use of these variants to predict disease progression and patient survival remains
unknown, as does the role of the autophagy-related genetic variants in disease etiology,
progression and survival. In this thesis, we aimed to elucidate the genomic determinants
associated with disease progression and survival, further investigate the role of autophagy
in CLL, and functionally characterize the most promising genetic variants.
In the first study, 41 variants previously identified in GWAS studies were evaluated to
determine whether they could predict overall survival (OS) and time to first treatment in
1,039 patients with CLL. Although some SNPs showed weak associations with OS and
THPT, these were not significant after applying corrections for multiple testing.
Furthermore, the polygenic risk scores (PRSs) generated with these SNPs show a low
ability to predict survival and disease progression, with areas under the ROC curve
(AUROC) of 0.57 for OS and 0.62 for THPT. Although this is the largest study evaluating
the effect of GWAS-identified susceptibility variants for CLL on OS, the results suggest
that CLL susceptibility variants do not substantially affect overall survival in CLL patients
and confirm previous results suggesting no effect of these variants on THPT.
In the second study, more than 55,000 autophagy-related SNPs were analyzed in four
independent populations, including a total of 5,472 CLL cases and 726,465 controls. This
research identified significant associations with the genes CDKN2A and BCL2, which
were correlated with an increased risk of developing CLL. The most significant variant
was the one associated with CDKN2A (p=1.57×10⁻¹²). Previously known associations
were also validated for the genes FAS, BCL2, and BAK1, which are involved in the
regulation of autophagy and cell apoptosis. At the molecular level, SNPs in the CDKN2A
and FAS genes were correlated with elevated expression levels of CDKN2A and ACTA2
in blood and lymphocytes, suggesting that these variants may affect immune response
and key cellular processes. However, the study found no significant association between these variants and autophagic flux, disease progression or survival, indicating that these
variants might be more relevant to the initiation of CLL than to its subsequent evolution.},
organization = {Tesis Univ. Granada.},
organization = {European Union’s Horizon 2020 research and innovation program, Nº 856620},
organization = {the Instituto de Salud Carlos III and FEDER (Madrid, Spain; PI17/02256 and PI20/01845)},
organization = {Consejería de Transformación Económica, Industria, Conocimiento y Universidades y FEDER (PY20/01282)},
organization = {US National Cancer Institute grants P50 CA97274 and R01 CA92153},
publisher = {Universidad de Granada},
keywords = {Leucemia linfocítica crónica},
keywords = {Variantes genéticas},
keywords = {Autofagia},
keywords = {Chronic lymphocytic leukemia},
keywords = {Genetic variants},
keywords = {Autophagy},
title = {Impacto de las variantes genéticas de susceptibilidad a leucemia linfocítica crónica y de la vía de la autofagia sobre la supervivencia y la progresión de la enfermedad},
author = {Cabrera Serrano, Antonio José},
}