Planejamento e validação anti-proliferativa e anti-leishmania, de novos híbridos tri-funcionalizados unidos através do anel 1,2,3-triazol e compostos similares

Abstract

As concepções de moduladores da dinâmica dos microtúbulos, que levam ao bloqueio do ciclo celular, e de bloqueadores de canais de cálcio tipo – L (Cav), tais como o 1,4-dihidropiridinas e análogos, que diminuem a resistência do organismo humano aos tratamentos quimioterápicos através da inibição da proteína de transmembrana P-gp, são estratégias importantes tanto para terapias anticâncer quanto para leishmanicida. Esta abordagem tem mostrado resultados interessantes na diminuição da resistência à quimioterapia em câncer chamada de MDR (do inglês Multi Drug Resistence), além de também serem uma estratégia importante para controlar a fase inicial da leishmaniose. Diante desse contexto, e baseado no estudo de Ueki 2013 e colaboradores que, a partir de estudos anteriores, os quais relatam a superexpressão das enzimas estona deacetilase (HDAC) e catepsina L (CTSL) em células tumorais, propuseram um pró-fármaco seletivo, planejado a partir de um espaçador de lisina acetilada, que garante a liberação do fármaco seletivamente nas células tumorais, trabalhamos no desenvolvimento de uma nova proposta de pró-fármaco trifuncional. Nossa proposta foi desenvolvida a partir de estudos de triagem virtual, baseados em ligantes e em estrutura, predição das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) e também técnicas de bioinformática para a construção de um modelo de canal de cálcio, devido à inexistência de estruturas, do mesmo, que estivessem depositadas no banco de dados de proteínas PDB (Protein Data Bank). Dessa forma, selecionamos potenciais hits bloqueadores do canal de cálcio e de moduladores da tubulina, que futuramente farão parte de uma nova proposta de prófarmaco trifuncional. Paralelamente, nosso grupo de síntese colaborador sintetizou, através de técnicas de "Click Chemistry" e reações de Mitsunobu multicomponentes, uma biblioteca de novos híbridos trifuncionais, os quais, após estudos de atividade biológica, foram avaliados (in silico) frente à estrutura da tubulina, e os compostos mais promissores desta biblioteca serviram de base para novos estudos de triagem virtual e consequente obtenção de novos hits na luta contra o câncer e a leishmaniose.

Los conceptos de modulación de la dinámica de los microtúbulos, que conducen a la obstrucción del ciclo celular y de los bloqueadores de los canales de calcio tipo L - (CAV), como las 1,4-dihidropiridinas y análogos, que reducen la resistencia del cuerpo humano a los tratamientos quimioterápicos mediante la inhibición de la proteína transmembrana P-gp, son estrategias importantes para terapias contra el cáncer y también leishmania. Este enfoque ha dado resultados interesantes en una menor resistencia a la quimioterapia del cáncer llamado MDR (inglés: Multi Drug Resistence), al mismo tiempo que es una estrategia importante para controlar la etapa inicial de la leishmaniasis. En este contexto, y con base en el estudio de Ueki 2013 y colaboradores que, a partir de estudios anteriores, donde ha sido reportado la sobreexpresión de las enzimas histona Estona (HDAC) y catepsina L (CTSL) en las células tumorales, han propuesto un profármaco selectivo, planificado desde un enlace/link de lisina acetilado, que asegura la liberación del fármaco selectivamente en las células tumorales, nosotros hemos trabajado para desarrollar una nueva propuesta de profármaco trifuncional. Nuestro propósito ha sido desarrollado en estudios basados en cribados virtuales (basado en ligantes y en estructura), predicción de las propiedades farmacocinéticas y toxicológicas (ADME / Tox) y también técnicas en bioinformática para la construcción de un modelo de canal de calcio, este debido a la inexisténcia de estructuras de este tipo en el banco de datos de proteínas PDB (Protein Data Bank). Por lo tanto, hemos seleccionado hits bloqueadores de los canales de calcio y hits moduladores de la tubulina, que en el futuro serán parte de una nueva propuesta de profármaco trifuncional. Del mismo modo, nuestro grupo colaborador de síntesis ha sintetizado, utilizando técnicas de "Click Chemistry y reacciones de Mitsunobu de múltiples componentes, una biblioteca de nuevos híbridos trifuncionales que, después de los estudios de actividad biológica, fueron también evaluados contra la estructura de la tubulina (por estudios de química computacional), y los compuestos más prometedores de esta biblioteca sirvieron como base para nuevos estudios de cribado virtual, con vistas a obtener nuevos hits en la lucha contra el cáncer y leishmaniosis.

The concepts of modulating microtubule dynamics, and calcium channel L-types (CAV) blockers are important strategies for anticancer and antileishmanial therapies. Microtubule modulators that blocks the cell cycle and the calcium channel blockers, such as, 1,4-dihydropyridines and analogues, reduce the resistance of the human body to chemotherapeutic treatments by inhibiting transmembrane P-gp protein. This approach has shown interesting results in reduced resistance to chemotherapy in cancer called MDR (Multi Drug Resistance), and an important strategy for controlling the early stage of leishmaniasis. In this context, we work to develop a new proposal for trifunctional prodrug. We have based on the study of Ueki 2013 and collaborators, which, from earlier studies with reported overexpression of both deacetylase estona enzymes (HDACs) and cathepsin L (CTSL) in tumor cells, proposed a selective prodrug. This selective prodrug have been now designed by us considering an acetylated lysine link/spacer, which ensures the release of the drug selectively in tumor cells. Our work was to develop, through virtual screening studies (ligand- and structure-based virtual screening), prediction of the pharmacokinetic and toxicological properties (ADME /Tox) and also to use bioinformatics techniques for building of a calcium channel model, due to lack of structures thereof deposited in the Protein Data Bank. Thus, we have selected novel potential hits calcium channel blockers as well as hits tubulin modulators, which, in the future, they will be part of a new proposal for prodrug trifunctional. Similarly, our collaborator group on synthesis has prepared a library of new trifunctional hybrids, using Click Chemistry and Mitsunobu multicomponent reactions. We have evaluated these compounds regarding a tubulin activity (by using computational chemistry studies), after biological activity studies already realized, and the most promising compounds from this library have served as basis for new virtual screening studies in the fight against cancer and leishmaniasis.