Immunomodulatory tetracyclines: Facing the complexity of intestinal inflammation

Abstract

La aparición del sistema digestivo es una pieza clave en la aparición de organismos pluricelulares, proporcionando la energía necesaria para evolucionar y adquirir nuevas y más complejas funciones. Para ello, el interior del intestino se moldea para formar una enorme superficie en contacto con millones de bacterias. Desde el inicio, los microorganismos han contribuido a la evolución de este complejo sistema y al desarrollo de sus funciones. Es por ello que el intestino también aloja a la población más potente de células inmunes, que se entrena para diferenciar a potenciales patógenos entre la abundancia de microorganismos comensales. El sistema inmune intestinal cumple con la delicada tarea de mostrar una amplia tolerancia al mismo tiempo que una rápida capacidad de respuesta ante el menor indicio de amenaza. Este equilibrio no sólo se mantiene gracias él, la barrera epitelial y mucosa también juega un importante papel, limitando el acceso de antígenos, al igual que el ecosistema intestinal, que compite con especies potencialmente patógenas, limitando su crecimiento. Estas tres barreras contribuyen al mantenimiento de la homeostasis intestinal, permitiendo al intestino llevar a cabo su función fisiológica. Este equilibrio complejo se ve amenazado por múltiples factores, y cuando el balance se rompe, se desencadena una respuesta inflamatoria con el objetivo de volver a restaurar la homeostasis intestinal. Estos mecanismos desarrollados durante miles de años de evolución, nos protegen de amenazas como parásitos intestinales, infecciones por bacterias patógenas, sustancias tóxicas presentes en los alimentos… Sin embargo, la ausencia de dichas amenazas priva al sistema inmune de dicho entrenamiento, cambios en los estilos de vida y alimentación condicionan la función de la barrera ecológica y la acumulación de alteraciones genéticas que debilitan los mecanismos de barrera, confieren cierta susceptibilidad al desarrollo de inflamación intestinal, incluso en ausencia de una amenaza real. En este contexto, la inflamación se perpetúa, interfiriendo con la función intestinal y causando un daño irreversible al tejido. Es el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), un conjunto de patologías de etiología desconocida que se agrupan en dos grandes categorías, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. En la primera, la inflamación puede aparecer en cualquier zona del intestino, aunque generalmente afecta a colon e íleon, y afecta a las capas más internas de la pared intestinal, causando fístulas, fibrosis y estenosis. En la colitis ulcerosa, el daño se limita a la mucosa, que se extiende de forma continua y ascendente desde el recto. En ambos casos, los episodios de inflamación aparecen de forma repentina, causando diarrea, dolor abdominal y malestar general. Sin embargo, la gravedad de los síntomas puede variar muchísimo, siendo leve en algunos individuos mientras que en otros la inflamación progresa severamente, llegando a requerir la eliminación quirúrgica de zonas afectadas debido a la falta de tratamientos efectivos. El arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal se basaba principalmente en el uso de anti-inflamatorios no esteroideos derivados del ácido salicílico, corticoides e inmunosupresores. Dado el amplio número de mediadores inflamatorios involucrados, la llegada de terapias biológicas prometía conseguir un mejor control de este proceso patológico; sin embargo, debido a la complejidad de la enfermedad, hasta ahora únicamente los anticuerpos frente a TNFα han mostrado un beneficio claro. Dada la falta de éxito y la creciente incidencia de esta patología, la IBD es un campo de investigación activa en busca de un mayor conocimiento y estrategias terapéuticas que consigan controlar la inflamación intestinal. Entre las diferentes opciones, y dado el importante papel que juega la microbiota en el inicio y desarrollo de la patología, la utilización de antibióticos siempre se ha considerado una posibilidad, aunque no ha mostrado ser realmente útil en todos los grupos de pacientes. Sin embargo, algunos antibióticos han mostrado poseer propiedades adicionales de interés terapéutico, como es el caso de algunos miembros de la familia de las tetraciclinas, objetivo de esta tesis doctoral.