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Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10481/24015

Title: Diseño de nanomedicinas magnéticas como nueva herramienta antitumoral
Authors: Pérez-Artacho, Beatriz
Direction: Arias Mediano, José Luis
Ruiz Martínez, María A.
Gallardo Lara, Visitación
Collaborator: Universidad de Granada. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Issue Date: 2013
Submitted Date: 18-Sep-2012
Abstract: El objetivo del presente trabajo es el diseño de nanoparticulas coloidales magnéticas como sistemas transportadores de fármacos antitumorales para el tratamiento del cáncer. Estas nanopartículas estarán constituidas por un núcleo magnético (óxido de hierro: maghemita) y un recubrimiento polimérico biodegradable (poli-D,L-lactida-co-glicolida (PLGA)), lo que posibilitará el transporte y la liberación del fármaco antitumoral de forma selectiva en el lugar de acción. Las partículas diseñadas podrían contribuir a potenciar la actividad antitumoral del fármaco, al mejorar sus propiedades farmacocinéticas y su biodispionibilidad en el tumor, y al reducir las reacciones adversas y toxicidad asociadas a su administración. En este material magnético, el núcleo de óxido de hierro le conferirá la capacidad de responder a campos magnéticos aplicados en la zona cancerosa (favoreciendo asi, la acumulación del sistema transportador y, por lo tanto, del fármaco antitumoral, en esta región). El recubrimiento polimérico (PLGA), será el responsable de la vehiculización del principio activo y de su liberación controlada y exclusiva en la zona diana. La eficacia del recubrimiento y las ventajas que aporta a la capacidad de estas partículas para transportar fármaco se determinará mediante un análisis comparativo de la estructura y composición química de los tres tipos de materiales [maghemita, PLGA y partículas compuestas], así como de las propiedades eléctricas y termodinámicas superficiales de éstos. La caracterización de las propiedades magnéticas de los núcleos de magnetita y de las partículas compuestas, permitirá determinar la capacidad de estos sistemas para responder a campos magnéticos externos y el grado de influencia del recubrimiento del polímero sobre estas propiedades. La capacidad de vehiculización del antitumoral por las partículas se analizará de forma exhaustiva mediante los dos métodos convencionales de incorporación de fármaco por este tipo de sistemas: adsorción superficial y absorción en la matriz de este coloide. Los factores determinantes de la vehiculización de fármaco se estudiarán igualmente (mediante técnicas espectrofotométricas y electrocinéticas) con el objetivo de identificar las condiciones óptimas de preparación de este sistema coloidal. Entre estos factores destacan: la concentraciones de fármaco, de tensioactivo o de polímero, entre otros. Además, realizaremos un análisis de la cinética de liberación in vitro del fármaco desde las partículas recubiertas determinando espectrofotométricamente la cantidad liberada y los principales factores que afectan a la liberación (efecto del pH del medio, tipo de unión entre el fármaco y las partículas y cantidad de fármaco vehiculizado). Investigaremos la influencia que la aplicación de un campo magnético externo en la región diana tiene sobre la biodistribución in vivo. Esto nos permitirá aventurar las posibilidades reales que este sistema transportador de fármacos puede tener en clínica. Por ultimo, estudiaremos la capacidad hipertermica de nuestro sistema transportador OBJETIVOS Y CONTRIBUCIÓN DEL TRABAJO PROPUESTO: 1. Síntesis de partículas compuestas de un núcleo magnético (maghemita) y de un recubrimiento polimérico biodegradable (PLGA). Para ello, nos basaremos en una modificacion del método de emulsión con evaporación del disolvente utilizado para la sintesis del polímero. El procedimiento a seguir se aplica por primera vez, que sepamos, al sistema maghemita-PLGA. 2. Caracterización de la forma, tamaño, propiedades magnéticas, composición química y estructura de las partículas sintetizadas. Se analizarán las condiciones (composición del medio de polimerización) en las que se obtenga el mejor recubrimiento y la máxima homogeneidad en tamaño de los transportadores. 3. Estudio comparativo de las propiedades eléctricas superficiales de los tres tipos de partículas (maghemita, polímero y partículas mixtas) mediante electroforesis. Uso de modelos teóricos para evaluar su carga eléctrica superficial. Control de la misma en función de las características iónicas del medio de suspensión. Estudio de la estabilidad de las propiedades eléctricas superficiales. 4. Análisis comparativo de las propiedades termodinámicas superficiales de los tres tipos de partículas, mediante la determinación del ángulo de contacto de líquidos seleccionados. Uso de modelos teóricos para evaluar dichas propiedades. Estudio de la naturaleza hidrófila/hidrófoba de las partículas. Pretendemos así mostrar que los métodos de análisis fisicoquímico de superficies son muy sensibles a las transformaciones experimentadas por las partículas al recubrirlas o al cargarlas de fármaco. 5. Determinación de la capacidad de incorporación, superficial y en matriz, de metotrexato por las partículas compuestas mediante métodos espectrofotométricos y electrocinéticos. Esta es una contribución esencial de nuestro trabajo, dado que las partículas sintetizadas podrían ser excelentes vehículos de fármaco por su capacidad de respuesta a campos magnéticos, y adecuadas igualmente como sistema de liberación basado en la biodegradación del recubrimiento polimérico. 6. Evaluación de la cinética de liberación del antitumoral desde las partículas, en presencia y en ausencia de campo magnético. Análisis de los mecanismos implicados. 7. Análisis de la influencia que la aplicación de un campo magnético externo en la región diana tiene sobre la biodistribución in vivo de este sistema transportador en ratones DBA/2 a los que se les ha inducido un tumor sólido, tras inoculación subcutánea de células cancerosas L1210. Esto nos permitirá aventurar las posibilidades reales que este sistema transportador de fármacos puede tener en clínica. METODOLOGÍA Y PLAN DE TRABAJO: 1. Síntesis de partículas compuestas por un recubrimiento polimérico biodegradable (PLGA) y un núcleo magnético (maghemita). El método seguido es totalmente original: consiste en definitiva en el desarrollo de un proceso de precipitación interfacial del polímero, en un medio en el que se encuentran en suspensión los núcleos magnéticos. 2. Evaluación de la eficacia del recubrimiento. Dadas las diferencias en carga superficial (y, especialmente, en cuanto a la dependencia de ésta con el pH) entre la maghemita y el polímero, la determinación del potencial zeta de los tres tipos de partículas en función del pH y de la fuerza iónica debe ser un excelente procedimento de evaluación de la calidad del recubrimiento conseguido. Lo mismo puede decirse de las propiedades termodinámicas superficiales de los materiales sintetizados. La determinación de los ángulos de contacto de determinados líquidos patrón permitirá evaluar el carácter hidrófilo o hidrófobo de las partículas: este debe cambiar de los núcleos a las partículas mixtas, dado que la maghemita es hidrófila y el polímero es hidrófobo. 3. Evaluación de la capacidad de absorción de fármaco. Se realizará un estudio de la absorbancia óptica de disoluciones de clorhidrato de gemcitabina con objeto de encontrar las condiciones óptimas de trabajo y determinar el coeficiente de absorción molar mediante la obtención de una curva de calibrado. Además, se realizará una validación del método espectrofotométrico utilizado. Esto permitirá determinar espectrofotométricamente la capacidad de vehiculización de fármaco por las partículas compuestas. Igualmente, se analizará la posibilidad de adsorción de principio activo en las partículas ya formadas. La determinación de la movilidad electroforética puede ser una herramienta útil en este estudio. 4. Ensayos de liberación in vitro. Se determinará la cantidad de fármaco liberada y la cinética de liberación, en presencia y ausencia de campo magnético externo. Se ensayará el efecto de los factores que presumiblemente afectarán a la liberación in vivo: Características del medio de liberación, tipo de vehiculización de fármaco por las particulas y cantidad de fármaco incorporada. 5. Prueba de aplicabilidad in vivo del sistema magnético coloidal. Determinación de la capacidad de transporte y acumulación del nanosistema compuesto antitumoral en el tejido diana. Análisis de la influencia de campos magnéticos.
Sponsorship: Tesis Univ. Granada. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
Publisher: Universidad de Granada
Keywords: Medicamentos
Cáncer
Farmacología
UDC: 615.45
3209
URI: http://hdl.handle.net/10481/24015
ISBN: 9788490283455
Rights : Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 License
Citation: Pérez-Artacho Santos, B. Diseño de nanomedicinas magnéticas como nueva herramienta antitumoral. Granada: Universidad de Granada, 2013. 330 p. [http://hdl.handle.net/10481/24015]
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